[发明专利]脲类化合物的新型晶型产品及制备方法

说明书

本发明具体涉及一种脲类化合物的新晶型及其制备方法，该方法采用有机溶剂结晶溶剂体系，游离碱与酸进行配对形成离子对，进行结晶，然后在一定的温度范围内进行保温打浆结晶，得到该新型晶型，该晶型产品水中溶解度高，制备方法简单，产率高，性质稳定，易于储藏和运输和后期使用。本发明提供的制备方法工艺重现性好，操作简单，适合工业化生产。

技术领域：

本发明具体涉及一种脲类化合物的新晶型及其制备方法。

背景技术：

FGFR(fibroblast growth factor receptor)酪氨酸激酶家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。在生理状态下，FGFR4信号通路被严格控制，而FGFR4信号失调导致癌症的发生发展、增殖、存活及转移。通过阻断胞外配体分子与受体的结合或胞内激酶信号的传递，抑制FGFR4所介导的增殖信号，是治疗此类肿瘤的有效手段，其方法包括小分子激酶抑制剂、单克隆抗体、配体捕获蛋白和shRNA等。

其中，化合物I是一种抑制FGFR4受体的小分子。

化合物I为一种具有脲类结构的“裸露碱”，一方面，为了解决该裸露碱的水溶性问题，拟定将化合物 I制备成为“盐类”化合物，这样有利于增加化合物I的水溶性，提高化合物I在生物体中的生物利用度。

另一方面，将化合物I开发成为具有良好固态特征性质的产品(例如：性质稳定的盐类化合物，性质稳定的晶型化合物)，对化合物I的后期使用，会带来较大的获益，例如：固体制剂产品生产中需要原料药性质稳定，原料药和制剂产品需要在较长的货架期内保持产品的质量稳定。

为了解决以上的化合物I——具有脲类结构的“裸露碱”的开发的需求，需要研究该化合物I的“成盐”产品特征，晶型特征，并以适宜规模化生产的工艺制备化合物I的稳定晶型产品。

发明内容：

本发明的目的在于克服现有技术的不足，解决抑制FGFR4受体的小分子化合物I的溶解性和稳定性技术难题，首先需要研究并确定化合物I可供开发的“盐类”化合物，然后基于“盐类”化合物，进行固态性质特征的研究，确定最终用于药品开发的“盐类”化合物I的具有稳定固态性质的产品，保证后期药物开发对原料药性质的稳定的要求，并确保药品顺利上市。

本发明提供一种如下分子式XI所示“盐类”化合物：

其中X＝0，0.5，1，2，3，4。

本发明所述“盐类”化合物XI的V型晶型，其特征在于，X＝0，所述的化合物V晶体，使用Cu-Ka 辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末特征峰，X-射线粉末衍射图在8.4°±0.2°，12.7°±0.2°，16.7°±0.2°， 20.1°±0.2°，22.0°±0.2°，23.4°±0.2°，25.1°±0.2°，26.5°±0.2°，28.4°±0.2°，34.4°±0.2°的衍射角(2θ)具有特征峰。

本发明所述的V型晶型，其特征基本上根据图2的X-射线粉末衍射图谱表征。

本发明所述的V型晶型的制备方法，其特征在于它包括步骤：

(a)将式I化合物“裸露碱”分散于溶剂中；

(b)一定温度下搅拌分散，加入定量甲磺酸，溶解后，过滤不溶物；

(c)滤液在一定温度析出晶体，过滤晶体；

(d)在一定的温度下干燥。