[发明专利]一种布洛芬杂质A的制备方法

说明书

本发明公开了一种布洛芬杂质A(式Ⅰ)的制备方法，是利用3‑溴苯乙酸甲酯为原料，碱拔氢上甲基，然后经过铃木反应，与异丁基硼酸偶联生成2‑(3‑异丁基苯基)丙酸甲酯，最后经水解中和得到布洛芬杂质A；本发明在于，原料廉价易得，合成步骤简短，反应条件温和，后处理简单；工艺稳定，重现性好，大大降低了生产成本，有利于商业化生产和批量化供应。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种布洛芬杂质A的制备方法。

背景技术

布洛芬(Ibuprofen，式Ⅱ)，化学名为2-(4-异丁基苯基)丙酸，中文别名拔怒风，其化学结构为：

是新一代重要的非甾体镇痛消炎药物。布洛芬作为阿司匹林的替代品，具有更强的解热、消炎和镇痛作用，而副作用却比阿司匹林小很多。

布洛芬通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，而产生镇痛、抗炎作用；通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。它对血象和肾功能无明显影响，适用于感染性疾病所致高热的患儿，是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药。该药纳入国家基本医疗保险和工伤保险药品目录甲类，属于OTC药物，是家庭必备药品之一。

药品质量直接关系到患者的健康和生命安全，关乎着社会医疗安全问题，是药品安全性、有效性及稳定性的前提保证。杂质研究是药物质量研究的一项重要内容；杂质研究及控制是药品质量保证的关键要素之一。布洛芬杂质A是是布洛芬的同分异构体，欧洲药典(EP)规定的杂质，对该杂质的制备和研究对布洛芬工艺研究和质量控制有着重要的意义。

专利WO03043625A1公布了一种布洛芬杂质A的合成方法，该方法以2-[3-(全氟丁磺酰基)氧基]苯基丙酸甲酯为原料，经Stille偶联反应，然后Pd/C催化氢化，再水解得到目标产物。该方法的起始物料市面稀少又昂贵，且使用了剧毒的有机锡试剂—甲基烯丙基三正丁基锡，对合成操作人员安全会造成影响，不利于放大和批量化生产。合成路线如下：

此外，文献(ACS Catalysis,4(3),722-731；2014)还报道了一种布洛芬杂质A的合成方法。该方法共有四步，以(3-溴苯乙炔基)三甲基硅烷为起始物料，经铃木反应、氧化反应、加成反应、水解反应得到布洛芬杂质A。该法起始物料市面稀少又昂贵，而且还使用了昂贵的Au催化剂，且反应条件苛刻，难易实现。合成路线如下：

由此可见，设计安全简单、专一化的制备方法，减少副产物生成，提高产物收率，降低成本是商业化生产和批量化供应的是整个制备过程研究的关键，而现有技术并不能得到满足。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种安全、工艺简单，反应专一，产品收率高，成本低廉的布洛芬杂质A的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：一种布洛芬杂质A的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

(1)将3-溴苯乙酸甲酯溶解在无水溶剂中，在碱作用下，与碘甲烷反应，生成2-(3-溴苯基)丙酸甲酯；(2)将2-(3-溴苯基)丙酸甲酯溶解在溶剂中，加入催化剂和碱，在一定的温度下反应10～20小时，生成2-(3-异丁基苯基)丙酸甲酯；(3)将步骤(2)所得中间体溶解在溶剂中，加入碱，于一定温度下反应1～6小时，经柱层析纯化制得布洛芬杂质A。

其中，在步骤(1)中，所述的溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、正己烷中的一种，优选四氢呋喃。

在步骤(1)中，所述的碱为氢化钠、双三甲基硅基胺基锂、二异丙基胺基锂、正丁基锂中的一种，且碱与3-溴苯乙酸甲酯的物质的量比为：1～1.2:1，优选二异丙基胺基锂，且其与3-溴苯乙酸甲酯的物质的量比为1.05:1。