[发明专利]3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物

说明书

本发明公开了3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法。该药物组合物其包含80％‑96％的左乙拉西坦、2‑10％的崩解剂以及1.5％‑5％的羧甲基纤维素钠。本发明的药物组合物中的API含量高，所含的辅料少，实现最大的药物剂量，单位组合物的体积和尺寸小，制剂表面缺陷少，易于口服，且硬度高、脆碎度低，利于储存和运输；本发明的制备方法采用3D挤出打印(压力挤出打印)的工艺，不仅所制得的产品载药量高、尺寸小，且该制备方法的过程简洁，生产成本低，原料利用率高，适于个性化生产和个性化给药。

技术领域

本发明涉及一种3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法。

背景技术

左乙拉西坦化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其是由比利时UCB公司开发的第二代乙酰胆碱激动剂。与多数抗癫痫药相比，左乙拉西坦表现出较强的抗致癫痫性能，并可有效地控制癫痫的发作。该药不但治疗指数很高，而且药动学特征独特，口服吸收快且安全，生物利用度达100％，其药代动力学分布与抗癫痫药物理想的动力学分布模型相似，是一种高效、毒副作用小的广谱抗癫痫药，具有较大的开发价值。

左乙拉西坦片剂(开浦兰，KEPPRA)于1999年11月获得美国FDA批准，并在美国、英国、瑞士等国上市。2015年7月，阿普雷奇亚(APRECIA)制药公司开发的口服分散片(SPRITAM)获得美国FDA批准上市，该口服分散片是全球首个3D打印处方药，其能够在很少体积的水或唾液中快速分散，利于提高吞咽困难患者的服药依从性。

目前，3D打印的片剂在硬度和脆碎度方面还存在一定问题。例如，Deng-Guang Yu等人(A novel fast disintegrating tablet fabricated bythree-dimensionalprinting，Drug Development and Industrial Pharmacy，2009；35(12)：1530-1536)设计的3D打印的对乙酰氨基酚分散片的硬度为5.56kp，而CN104188849A的实施例2中，样品的硬度最佳的也仅在1-9kp较低的硬度使得3D打印片剂容易在运输过程中碎裂，不易于存储。同时，硬度分布的不均匀也体现出样品的表面缺陷多，不平整，含药均匀度也不佳。

此外，3D打印的左乙拉西坦分散片的载药量低，其专利CN10518849A中记载左乙拉西坦的含量仅为50％-80％(见说明书第[0025]段以及实施例)。相应地，实测上市药物SPRITAM的片剂直径为20mm，厚度约8mm，片剂尺寸过大，存在依从性问题，并且首款上市的SPRITAM片剂是采用3DP粉末-打印液打印技术制备的，此技术过程较为复杂，材料利用率较低，一定程度上增加了片剂生产的成本。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于克服现有的左乙拉西坦3D打印制剂中的API载药量低，尺寸和体积较大，不利于服用，且硬度和脆碎度不佳，制剂表面缺陷多，当前的3D打印的左乙拉西坦分散制剂工艺存在成本高，原料利用率低等的缺陷，提供一种新型的3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法。本发明的药物组合物中的API含量高(80％-96％)，单位组合物的体积和尺寸小，制剂表面缺陷少，易于口服，且硬度高、脆碎度低，利于储存和运输；本发明的制备方法采用3D挤出打印(压力挤出打印)的工艺，不仅所制得的产品具有前述优点，且该制备方法的过程简洁，生产成本低，原料利用率高，适于个性化生产和个性化给药。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供的3D打印的含左乙拉西坦的药物组合物，其包含相对于所述药物组合物的总重量的：

80％-96％的左乙拉西坦；

2-10％的崩解剂，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠(CMS-Na)和/或交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)；

以及1.5％-5％的羧甲基纤维素钠(CMC-Na)。