[发明专利]一种高纯度替格瑞洛的制备方法

权利要求书

1.一种高纯度替格瑞洛的制备方法，其特征为：包括以下步骤：

S1：中间体TG-1的制备：

反应器中依次加入1,4-二氧六环、TG-SM-3、TG-SM-2，再依次加入催化剂和N,N-二异丙基乙胺，通入氮气，升温回流，保温搅拌，减压浓缩除去1,4-二氧六环，降到室温后加入二氯甲烷和水，分液，有机层用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤，洗涤后的有机层减压浓缩得粗品，加入乙酸乙酯搅拌至全溶，升温回流，向溶液中滴加正己烷，完毕后冷却析晶，过滤，真空干燥得灰白色或类白色固体TG-1；

S2：中间体TG-2的制备：

反应器中依次加入乙酸乙酯、步骤S1得到的中间体TG-1，水，降温，通入氮气，滴加浓盐酸，然后滴加亚硝酸钠溶液，反应至原料消失为止，用饱和碳酸钠溶液调节pH 8-9，分液，再用乙酸乙酯萃取水相1次，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸干得TG-2；

S3：中间体TG-3的制备：

反应器中加入步骤S2得到的中间体TG-2，用乙酸乙酯溶解，再加入TG-SM-1，搅拌，然后加入N,N-二异丙基乙胺，通入氮气进行反应，反应结束加入水，用10％的乙酸溶液调节pH5-6，分液，有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液依次洗涤，减压浓缩有机层至干得TG-3；

S4：中间体TG-4的制备：

反应器中加入步骤S3得到的中间体TG-3，再加入甲醇溶解，降温，通氮气，控温下滴加盐酸甲醇溶液反应，加入水、乙酸乙酯，体系控温，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，有机层减压蒸干，加入乙酸乙酯搅拌至全溶，升温至回流后滴加正己烷，搅拌降温后继续搅拌，过滤，真空干燥得白色固体或类白色固体TG-4，为粗品；

S5：替格瑞洛的精制：

将乙酸乙酯、步骤S4得到的粗品加入反应器中，通入氮气，体系先升温到回流搅拌溶解，再滴加析晶溶液，析晶，过滤，用乙酸乙酯/正己烷溶剂洗涤，减压干燥得到白色或类白色替格瑞洛固体；

步骤S1中，催化剂为对甲基苯磺酸钠；

在所述的步骤S1中，TG-SM-2、二氯甲烷、水的质量比为1:5-8:8-12；

在所述的步骤S1中，滴加正己烷的质量为粗品质量的4-6倍，析晶的冷却温度为15-20℃，析晶的时间为2-3h；

在所述的步骤S1中，正己烷中含有质量份数为0.1-1％的角鲨烷；

在所述的步骤S5中，析晶溶液包括正己烷和正十四烷，析晶步骤为：先滴加正己烷，降温析晶至15-20℃，析晶时间为3-4h，再滴加正十四烷，降温析晶至8-12℃，析晶时间为0.5-1.5h；

所述的TG-SM-3为

所述的TG-SM-2为

所述的TG-1为

所述的TG-2为

所述的TG-SM-1为

所述的TG-3为

所述的TG-4为

2.如权利要求1所述的一种高纯度替格瑞洛的制备方法，其特征为：

在所述的步骤S1中，TG-SM-3、TG-SM-2、1，4-二氧六环、催化剂、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1-2∶1∶8-50∶1-5∶2-10，溶剂为1，4-二氧六环，反应的回流温度为90-110℃，反应的搅拌时间8-12h。

3.如权利要求1所述的一种高纯度替格瑞洛的制备方法，其特征为：还包括至少以下一种技术特征：

在所述的步骤S2中，TG-1、乙酸乙酯、水、浓盐酸、亚硝酸钠溶液的质量比为1∶2-20：2-20∶0.2-1∶0.1-0.5，溶剂为乙酸乙酯和水，反应温度为10-15℃，反应时间1-3h，亚硝酸钠溶液为0.1-1mol/L；

在所述的步骤S2中，乙酸乙酯萃取的用量为TG-1重量的5-8倍。

4.如权利要求1所述的一种高纯度替格瑞洛的制备方法，其特征为：还包括至少以下一种技术特征：

在所述的步骤S3中，TG-2、TG-SM-1、乙酸乙酯、N,N-二异丙基乙胺的质量比为1∶0.7-1.2∶2-20∶0.3-2，溶剂为乙酸乙酯，反应温度为10-30℃，反应时间2-4h；

在所述的步骤S3中，反应结束加入的水的用量是TG-2重量的3-6倍。