[发明专利]一种高纯度替格瑞洛的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度替格瑞洛的制备方法，包括中间体TG‑1、TG‑2、TG‑3、TG‑4的制备，替格瑞洛的精制等步骤，本发明通过调整反应物的配比，优化反应时间、温度及后处理方式，选用特定的催化剂和析晶溶剂，不仅提高了中间体的反应效率，缩短了反应时间，还提高了中间体的纯度，在得到替格瑞洛粗品后采用不同的析晶溶剂及阶段结晶的工艺，得到纯度高的替格瑞洛，降低了生产成本，具有高效率、清洁化生产的优势，可操作性强，获得的替格瑞洛产品的纯度不低于99.8％，其中任一单个杂质不超过0.06％。

技术领域

本发明涉及一种高纯度替格瑞洛的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor，亦称替卡格雷)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可以结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，相比较氯吡格雷，能进一步显著降低急性冠脉综合征(ACS)患者的心血管死亡率或心肌梗死率，同时显著降低心血管死亡率。

该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟和美国上市。目前进口制剂替格瑞洛片已在我国上市，商品名为倍林达。

替格瑞洛的合成路线和制备方法有很多报道，查看已公开的合成路线和制备方法，有一个共同的特征，就是对以下三个中间体A、B及C的不同官能团保护，通过不同化学反应、不同反应顺序、不同链接方式脱保护基团制备得到替格瑞洛。

其中，化合物A为中间体制备替格瑞洛的方案较多，专利WO97/03084、WO99/05142、WO2000/34283和WO2012/138981，国内专利CN104098553即是对氨基进行三氟乙酸酐保护，三环链接完成后脱保护得到替格瑞洛。专利CN103130726、CN102250097、WO2010/03224、WO2007/093368和US2011/071290等研究了嘧啶环(中间体A)的制备方法。

化合物B为中间体的方案主要是围绕三元环上氨基的保护展开，专利WO2013/037942、WO2012/085665和EP2570405通过环丙胺上的氨基保护，增加了缩合反应的选择性。专利WO2012/001531、WO2011/132083、CN1431992、CN1334816、CN101495444等研究了三元环(中间体B)的制备方法。

化合物C为中间体的方案主要围绕五元环上氨基、羟基的保护，专利WO2012/172426先在五元环上保留乙酸甲酯官能团，完成三个中间体的链接后，将酯基还原成醇。CN103992323即是对长链上羟基进行三甲基硅烷或叔丁基二甲基硅烷保护，完成三个中间体的连接后脱保护得到替格瑞洛。专利WO2010/030224、US2010/069408和CN102659815研究了五元环(中间体C)的合成及制备方法。

以上背景分析在深圳信立泰公司授权的中国专利CN105153167阐述的较为详细，湖南天济草堂制药有限公司申请的CN107337675也有提及，以上两个专利在替格瑞洛中间体TG-1制备中都以乙二醇为反应溶媒，造成的影响是在后处理时直接用水稀释后有机溶剂提取，消耗大不利于环保，反应溶剂极性大、反应温度高对杂质也有较大的影响。

后面步骤的“一锅法”制备替格瑞洛，利用甲苯为反应溶剂，反应完成后简单的有机相与水相分离后，进行下一步反应，但用该溶剂进行一系列的反应，反应温度高，因而反应选择性差，有较多的有机杂质产生。

发明内容

本发明的目的是提供一种高纯度的替格瑞洛的制备方法，通过调整反应物的配比，优化反应时间，选用特定的催化剂和析晶溶剂，同时在得到替格瑞洛粗品后采用阶段结晶的工艺，得到纯度高的替格瑞洛，降低了生产成本，具有高效率、清洁化生产的优势，可操作性强，获得的替格瑞洛产品的纯度不低于99.8％，其中任一单个杂质不超过0.06％。