[发明专利]胍聚合物多相催化剂的制备方法及其在催化合成华法林及其衍生物中的应用方法

说明书

本发明公开了胍聚合物多相催化剂的制备方法及其在催化合成华法林及其衍生物中的应用方法，该方法以多种伯胺化合物和异硫氰酸苯酯为原料，先合成硫脲，再用2‑氯‑1‑甲基碘代吡啶将硫脲转化为相应的碳二亚胺，随后将碳二亚胺与枝状聚乙烯亚胺室温下搅拌反应，合成基于聚乙烯亚胺的胍聚合物，所得的胍聚合物只需要在溶剂中洗涤即可纯化。本发明制备的胍聚合物，能够高效催化4‑羟基香豆素与α,β‑不饱和酮的加成反应，室温下即可以大于90%收率得到抗凝血药物华法林及其衍生物，同时催化剂可重复利用，达到了既高效又环保的效果。本发明为抗凝血药物华法林的合成提供了一条新的途径。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种胍聚合物多相催化剂的制备方法及其在催化合成华法林及其衍生物中的应用方法。

背景技术

胍是一类含有HNC(NH₂)₂结构基元的有机化合物的统称，胍官能团存在于生物体内和很多药物分子中，如L-精氨酸、治疗糖尿病的药物二甲双胍等。而在有机化学中，胍更多的是作为强碱，胍是最强的有机碱之一，被称为“超碱”（superbase），具有很强的亲核性，作为强碱或催化剂已经被应用于多种类型的有机反应。但胍类化合物由于其极性较大，其分离和纯化也非常困难，并且胍的合成方法较少且步骤繁琐，合成成本较高，这些都限制了胍类化合物在有机反应中的应用。

解决以上问题的一个思路是将胍类化合物固载，做成多相催化剂，以期能够将催化剂循环多次使用，从而降低反应成本。目前已有将胍固载到硅胶和聚乙二醇上的报道，但固载后会带来催化剂活性降低的问题，也有将胍固载到和Fe₃O₄纳米颗粒上的报道，同样会带来催化剂活性降低，并且会有金属残留的问题。因此，合成新型的胍类化合物的固载催化剂，实现催化剂的循环使用，且克服催化剂活性降低的问题，依然具有重要的意义。

华法林是最为广泛使用的抗凝血药物之一，只能治疗多种情形下的血栓栓塞性疾病，因此研究其合成具有很宽广的应用前景。最早的华法林合成需要通过多步反应才能完成，而现有的华法林生产工艺是通过4-羟基香豆素与肉桂酮（亚苄基丙酮）在碱性催化剂作用下发生Michael反应进行合成得到华法林及其衍生物，见如下反应式：

常用于催化合成华法林的催化剂包括一些小分子伯胺类催化剂、硫脲类催化剂，这些催化剂都是均相催化剂，反应结束后催化剂需要与产物进行分离，增加了反应成本和操作步骤。研究新型的催化体系，从而降低华法林的合成成本，实现华法林简便、高效、绿色的合成依然有着重要的工业化应用前景。

发明内容

本发明解决的技术问题是合成了一类新型的基于支化聚乙烯亚的胺胍官能团化聚合物（简称胍聚合物），并将胍聚合物作为催化剂应用到4-羟基香豆素与肉桂酮（亚苄基丙酮）的Michael反应，在温和、绿色的条件下合成华法林及其衍生物，可提高催化性能和转化率，同时催化剂胍聚合物可以重复利用，从而降低了合成成本。

本发明为了解决上述技术问题采用如下技术方案：1. 胍聚合物多相催化剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）、称取等摩尔量的伯胺类化合物（1）和异硫氰酸苯酯（2），溶于溶剂乙腈中，室温下搅拌6小时，反应生成大量白色固体，过滤后烘干即可得到产物硫脲（3），该合成的反应方程式如下：

其中，R为苯基、苄基、正己基或环己基；

（2）取1当量的硫脲（3）溶于二氯甲烷，再加入2当量的2-氯-1-甲基碘代吡啶（4）和3当量的三乙胺，在室温下搅拌30分钟，过柱纯化后即可得到产物碳二亚胺（5），该合成的反应方程式如下：

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