[发明专利]阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物,其制备,活性和应用

说明书

本发明公开了一种摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物,公开了这种分子复合物的制备方法,公开了这种分子复合物在抗肿瘤细胞增殖中可将阿霉素送入耐药细胞的优势,公开了这种分子复合物在抗肿瘤生长中可降低阿霉素致死性毒性的优势,因而本发明公开了这种分子复合物在制备不产生耐药和无致死性毒性的抗肿瘤药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一种摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物,涉及这种分子复合物的制备方法,涉及这种分子复合物在抗肿瘤细胞增殖中可将阿霉素送入耐药细胞的优势,涉及这种分子复合物在抗肿瘤生长中可降低阿霉素致死性毒性的优势,因而本发明涉及这种分子复合物在制备不产生耐药和无致死性毒性的抗肿瘤药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

阿霉素(Adriamycin,Dox)是临床的一线抗肿瘤药。用于治疗霍奇金病及淋巴肉瘤,原发性中枢神经系统淋巴瘤(网状细胞肉瘤),未分化小细胞性和非小细胞性肺癌,乳腺癌,急性淋巴细胞及粒细胞白血病,骨肉瘤及软组织肉瘤,卵巢癌,睾丸肿瘤,膀胱癌,肾母细胞癌,前列腺癌,甲状腺癌,神经母细胞癌,食管癌,胃癌,原发性肝癌,宫颈癌及头颈癌,多发性骨髓瘤,胰腺癌和子宫内膜癌及脑瘤。在阿霉素的众多毒副作用中,心肌损伤和心力衰竭最值得警惕。阿霉素的成人剂量是每3周50mg至60mg(相当于1.54μmol/kg至1.85μmol/kg)。或每周20mg至30mg(相当于0.62μmol/kg至0.93μmol/kg)连续用3周。即使这样用药,阿霉素仍然可诱发严重的心脏毒性乃至死亡。于是,寻找降低阿霉素心脏毒性的途径一直是药剂研究的前沿。

氨基葡萄糖(又称葡萄糖胺,葡糖胺或氨基葡糖)存在于人体内,是健康关节软骨的天然组织成份。氨基葡萄糖可刺激软骨细胞生长帮助修复软骨损伤和维护软骨健康。除阻断骨关节的炎症病理过程,改善关节活动功能和缓解关节疼痛外,氨基葡萄糖还是对人体无害的食品添加剂。根据甲壳素在节肢动物的外骨骼及真菌的细胞壁中的存在,以及氨基葡萄糖与甲壳素结构单元的关联性,发明人认识到氨基葡萄糖可与阿霉素成为分子复合物,因而可以用作输送阿霉素的载体。发明人还认识到在氨基葡萄糖的帮助下阿霉素可进入耐药细胞。发明人进一步认识到在氨基葡萄糖的帮助下阿霉素不再有致死性毒性。根据这些认识,发明人提出了阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物的发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供一种摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物。

本发明的第二个内容是提供制备摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物的方法。

本发明的第三个内容是提供摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物的ESI(+)-FT-MS及qCID谱。

本发明的第四个内容是提供摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物的NOESY谱。

本发明的第五个内容是评价摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物抑制K562细胞和S180细胞增殖活性。

本发明的第六个内容是评价摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物抑制K562细胞和S180细胞增殖活性。

本发明的第七个内容是评价摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物帮助阿霉素进入MCF-7/Dox细胞。

本发明的第八个内容是评价摩尔比为1比1的阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物的抗肿瘤活性和致死性毒性。

附图说明

图1.阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物的ESI(+)-FT-MS谱。

图2.阿霉素与氨基葡萄糖的分子复合物的NOESY谱，a：葡萄糖醛酸的羧基和阿霉素的糖环上的羟基，b：葡萄糖醛酸的羧基和阿霉素的糖环上的氨基。