[发明专利]一种碘佛醇，碘海醇，碘克沙醇关键中间体中杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种碘佛醇，碘海醇，碘克沙醇关键中间体中杂质的制备方法，以5‑硝基‑N,N’‑双(2,3‑二羟基丙基)‑1,3‑苯二甲酰胺(ⅱ)为原料，以水或甲醇水溶液为溶剂，在碱性条件下，Pd/C为催化剂，一定压力和温度下，加氢还原得到目标产物5‑氨基‑N,N’‑双(2,3‑二羟基丙基)‑1,3‑苯二甲酰胺偶氮化物(ⅲ)与5‑氨基‑N,N’‑双(2,3‑二羟基丙基)‑1,3‑苯二甲酰胺(ⅰ)的混合物，分离纯化后，得到高纯度的目标产物。本发明方法相对类似结构现有制备及合成方法来讲更为安全，简单；且收率较高。

技术领域

本发明涉及有机化合物制备技术领域，具体涉及一种碘佛醇，碘海醇，碘克沙醇关键中间体中杂质的制备方法。

背景技术

5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(ⅰ)是造影剂碘佛醇，碘海醇，碘克沙醇的关键中间体。而该偶氮化物(ⅲ)为反应中非常容易产生的一个杂质，该杂质由于极性问题，从该步反应开始直至后续，均很难去除，严重的影响了后续产品的质量及收率，所以针对该杂质的研究必不可少。

专利CN105085329中，使用硝基苯与氨基苯在二甲基乙酰胺(DMAC)中，140℃与氧气在3000托的压力下，反应24h，后得到偶氮苯(方程式I)。该工艺缺点在于对于反应体系压强要求过高，制备较困难；而且很难反应完全，同时也没有一个很完善的分离提纯措施。专利US6388136,2002，B1中使用硝基苯，与氨基苯，四甲基氢氧化铵，在水中70-75℃，54.755托的环境下反应3.5h，但该工艺在实验中发现并不适用于本发明产品，由于本发明中的偶氮化物相比偶氮苯来讲，位阻效应过大，导致无法使用该工艺进行反应。

发明内容

本发明目的是提供一种碘佛醇，碘海醇，碘克沙醇关键中间体中杂质的制备方法，以解决现有技术的缺陷。

本发明采用以下技术方案：

一种碘佛醇，碘海醇，碘克沙醇关键中间体中杂质的制备方法，以5-硝基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(ⅱ)为原料，以水或甲醇水溶液为溶剂，在碱性条件下，Pd/C为催化剂，一定压力和温度下，加氢还原得到目标产物5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺偶氮化物(ⅲ)与5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(ⅰ)的混合物，分离纯化后，得到高纯度的目标产物。

进一步地，碱性条件为pH10-13。

进一步地，压力为0.3-0.7MPa。

进一步地，温度为70-90℃。

进一步地，通过LX-16树脂分离纯化后，得到高纯度的目标产物。

本发明的有益效果：

本发明以5-硝基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺(ⅱ)为原料，该原料作为碘佛醇，碘海醇，碘克沙醇等造影剂的关键中间体，对于其制备方法及合成路线的文献相对较充分，容易制备及合成。使用水或甲醇水溶液作为溶剂在于目标产物以及原料均能很好的溶解于该溶剂体系中；同时由于作为沸点较低的溶剂，对于其后处理方面比如蒸馏，浓缩都较为简单。在加氢还原反应中，由于碱性条件及高温的反应体系，一部分上避免了反应副产物(ⅰ)含量的增大，方便了后续分离提纯的操作。加氢反应过程中使用0.3-0.7MPa的情况下，同样避免了由于压力过高导致副产物(ⅰ)含量的增大，同时由于该压力环境较安全，避免了类似于相关文献制备时候的过高压力的情况下导致操作的安全隐患。在经过碱性高温条件加氢还原反应，得到了目标产物(ⅲ)与副产物(ⅰ)的混合溶液，通过LX-16树脂柱的分离提纯，可以很简单的得到目标产物(ⅲ)。