[发明专利]一种透明质酸衍生化的非甾体抗炎抗癌药物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种透明质酸衍生化的抗炎抗癌药物，对于炎症和癌症的治疗具有非常重要和长远的意义，包括透明质酸主链和非甾体抗炎抗癌药物侧链，所述的透明质酸和非甾体抗炎抗癌药物通过酰胺键连接。本发明具有很高的载药量，修饰度为30％‑70％，避免了现有技术中的非甾体抗炎抗癌药物的无选择则性杀伤正常细胞的毒副作用，物理化性质稳定，避免小分子透明质酸杂质促进炎性疾病恶化的风险，生物相容性和生物降解性远远高于非甾体抗炎抗癌药物分子本身，有效降低TNF‑α，IL‑1β和IL‑6促炎因子的细胞浓度，有效抑制多种癌细胞的增殖。

技术领域

本发明属于生物医用材料技术领域，涉及一种非甾体抗炎抗癌药物，具体涉及一种透明质酸衍生化的非甾体抗炎抗癌药物及其制备方法和在炎症和癌症的治疗应用。

背景技术

非甾体类抗炎药(NSAIDs)是指药物分子中不含有甾体结构，临床上非甾体类药物主要用来治疗结缔组织疾病，如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。大多数非甾体类抗炎药作为环氧合酶(COX)的非选择性抑制剂发挥抗炎和镇痛作用，相对于皮质激素类抗炎药物不易产生依赖性，大部分非甾体抗炎药除了具有抗炎作用外，还具有解热镇痛作用。对于一些反复发作和用药周期长的炎症(例如封闭性炎症)，长期使用。非甾体类抗炎药可能引发心脏衰竭、胃肠道损伤、溃疡和肾功能衰竭。非甾体类抗炎药还可导致严重的过敏反应，使药物过敏人群无法使用，对年轻人群也有特殊的危害，有时甚至对儿童和青少年造成致命的肝脏损伤和永久性的脑损伤。此外，长期慢性的炎症反应会在病灶处形成屏障，构成炎症治疗的障碍，使非甾体类抗炎药无法发挥应有的治疗效果。

NSAIDs也具有抗癌细胞活性。非甾体类抗炎药主要作用于(COX-1，COX-2)(Boodram J.N.et al,2016,Angew.Chem.Int.Ed.55:2845)和脂氧合酶(LOX)(Feng J.etal,2014,Dalton Trans.43:10930)。肿瘤中的COX-1，COX-2和LOX通常表达上调，特别是COX-2在多种肿瘤中呈现过表达的表型(Markworth J.F.et al,2013,Am J Physiol RegulIntegr Comp Physiol.,305:R1281)。COX-1和COX-2主要参与前列腺素的合成(ViegasA.et al,2011,J.Med.Chem.54:8555)，LOX参与合成顺式/反式的羟基二十烷酸(HETEs)(Luci D.K.et al,2014，J.Med.Chem.57:495,Czapski G.A.et al,2016,Neurochem.Res.41:243)。COX-1在肾血流量的调控、胃粘膜微循环和维持正常血小板功能中起到重要作用(Vitale P.et al,2013,J.Med.Chem.56:4277)。COX-2的生物功能已被明确指出与细胞有丝分裂相关(Mont F.J.et al,2004,J.Med.Chem.47:6749)。LOX在血管生成中起重要作用的(Kim T.Y.et al,2016,Biochem.Biophys.Res.Commun.478:1117)。因此，COX和LOX是NSAIDs目前已知的抗癌活性的主要作用机理靶点。除此之外，NSAIDs的作用还包括促进p53介导的肿瘤细胞凋亡，通过降低表皮生长因子(EGF)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)在肿瘤细胞中的表达抑制肿瘤生长，以及促进肿瘤抑制基因的表达(IshiharaA.T.et al,2007，Biochem.Biophys.Res.Commun.356:711,Zhang Y.et al,2015,ACSMed.Chem.Lett.6:1086，Kim M.S.et al,2014,Cancer Prev.Res.7(2):236)。甲氨蝶呤为抗癌和抗炎的双效药物，已被应用于急性白血病、恶性淋巴瘤、头颈部癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌的临床治疗，当炎症患者不能得益于其他非甾体类抗炎药时，可以考虑使用甲氨蝶呤。但由于甲氨蝶呤本身的毒副作用，其剂量的使用需严格监控，过于频繁的服用甲氨蝶呤，会抑制骨髓造血并侵害免疫系统加重感染甚至存在致命的危险。