[发明专利]一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法在审
| 申请号： | 201810767214.X | 申请日： | 2018-07-13 |
| 公开（公告）号： | CN108623486A | 公开（公告）日： | 2018-10-09 |
| 发明（设计）人： | 陈用芳;朱元波;徐刚;胡延贵;余灏;杨绪凤;蒋其斌;李斌 | 申请（专利权）人： | 重庆康刻尔制药有限公司 |
| 主分类号： | C07C225/06 | 分类号： | C07C225/06;C07C221/00;C07C67/287;C07C67/11;C07C69/16;C07C45/68;C07C49/825 |
| 代理公司： | 重庆智慧之源知识产权代理事务所(普通合伙) 50234 | 代理人： | 孙方 |
| 地址： | 401120 重庆*** | 国省代码： | 重庆;50 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 沙丁胺醇 盐酸盐 制备 游离碱 对羟基苯乙酮 乙酸乙酯萃取 受体激动剂 反应溶剂 回流反应 氯甲基化 起始物料 乙酸乙酯 有机溶剂 制备工艺 叔丁胺 萃取剂 碱化 胺化 滴加 水解 酸化 苄基 萃取 溴代 酯化 盐酸 过滤 还原 溶解 下水 浓缩 | ||
1.一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于：将中间体IV与N-苄基叔丁胺在反应溶剂乙酸乙酯中回流反应，过滤，酸化后将产品萃取到水层，回流状态下水解，碱化，乙酸乙酯萃取，浓缩得到中间体Ⅴ的游离碱，所述游离碱溶解于有机溶剂中，滴加盐酸得到中间体Ⅴ的盐酸盐；其中，式(1)为中间体IV的结构式，式(2)为中间体Ⅴ的结构式，
2.如权利要求1所述一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述中间体IV与所述N-苄基叔丁胺在所述反应溶剂乙酸乙酯中回流反应15～20h，降温至20～25℃过滤，在滤液中加入用水稀释的盐酸水溶液搅拌萃取，分液得到水层。
3.如权利要求1或2所述一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述N-苄基叔丁胺用量为所述中间体IV摩尔量的2～4倍，所述反应溶剂乙酸乙酯的用量为所述中间体IV的10～20倍。
4.如权利要求1所述一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于，盐酸水溶液萃取分液后将得到的水层加热回流反应2～5h，降温至20～25℃，加入300ml乙酸乙酯，碱化，分液取乙酸乙酯层，减压浓缩后得到中间体Ⅴ的游离碱；加入有机溶剂溶解中间体Ⅴ的游离碱，加入盐酸搅拌后过滤，减压干燥后得到中间体Ⅴ的盐酸盐。
5.如权利要求1或4所述一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述碱化过程中用的碱选自于氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠。
6.如权利要求1或4所述一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于，溶解所述中间体Ⅴ的游离碱的所述有机溶剂选自于甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃。
7.如权利要求1或4所述一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于，溶解所述中间体Ⅴ的游离碱的所述有机溶剂用量为所述中间体IV的5～30倍。
8.如权利要求1或4所述一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于，优选的，所述盐酸的用量为中间体IV摩尔比的0.3～2.0。
9.如权利要求1或4所述一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述盐酸的用量为中间体IV摩尔比的1.0～1.5。
10.如权利要求1或4所述一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述碱化后PH值为8～10。
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