[发明专利]一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法

说明书

沙丁胺醇是一种β受体激动剂，目前沙丁胺醇的制备工艺，主要还是以原研工艺为主，原研工艺以对羟基苯乙酮为起始物料，经过氯甲基化，酯化，溴代，胺化，水解，还原制备得到沙丁胺醇。本发明一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法是，将中间体IV与N‑苄基叔丁胺在反应溶剂乙酸乙酯中回流反应，过滤，酸化后将产品萃取到水层，回流状态下水解，碱化，萃取剂乙酸乙酯萃取，浓缩得到中间体Ⅴ的游离碱，所述游离碱溶解于有机溶剂中，滴加盐酸得到中间体Ⅴ的盐酸盐。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法。

背景技术

沙丁胺醇是一种β受体激动剂，主要用于治疗喘息型支气管炎、支气管哮喘、肺气肿所致的支气管痉挛。由于全球呼吸道疾病的频发，致使沙丁胺醇的用量也是居高不下。目前沙丁胺醇的制备工艺，主要还是以原研工艺为主，原研工艺以对羟基苯乙酮为起始物料，经过氯甲基化，酯化，溴代，胺化，水解，还原制备得到沙丁胺醇，工艺路线如下：

上述合成路线中中间体IV制备中间体Ⅴ中用甲苯作为反应溶剂，引入Ⅰ类溶剂苯，产品收率低；且中间体Ⅴ盐酸盐的结晶效果差。

因此，通过对沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法进行研究，得到更佳的合成方法，提高收率，具有重大的意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，本发明提供的制备方法解决了避免引入Ⅰ类溶剂苯的问题，也有利于进一步提高产品质量。

本发明一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于：将中间体IV与N-苄基叔丁胺在反应溶剂乙酸乙酯中回流反应，过滤，酸化后将产品萃取到水层，回流状态下水解，碱化，乙酸乙酯萃取，浓缩得到中间体Ⅴ的游离碱，所述游离碱溶解于有机溶剂中，滴加盐酸水溶液得到中间体Ⅴ的盐酸盐；其中，式(1)为中间体IV的结构式，式(2)为中间体Ⅴ的结构式，

优选的，所述中间体IV与所述N-苄基叔丁胺在所述反应溶剂乙酸乙酯中回流反应15～20h，降温至20～25℃过滤，在滤液中加入用水稀释的盐酸水溶液搅拌萃取，分液得到水层。

优选的，所述N-苄基叔丁胺用量为所述中间体IV摩尔量的2～4倍，所述反应溶剂乙酸乙酯的用量为所述中间体IV的10～20倍。

优选的，盐酸水溶液萃取分液后将得到的水层加热回流反应2～5h，降温至20～25℃，加入300ml乙酸乙酯，碱化，分液取乙酸乙酯层，减压浓缩后加入有机溶剂溶解中间体Ⅴ的游离碱，加入盐酸搅拌后过滤，减压干燥后得到中间体Ⅴ的盐酸盐。

优选的，所述碱化过程中用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠中的一种。

优选的，所述碱化后PH值为8～10。

优选的，溶解所述中间体Ⅴ的游离碱的所述有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃中的一种。

优选的，溶解所述中间体Ⅴ的游离碱的所述有机溶剂为乙酸乙酯，丙酮，或四氢呋喃。

优选的，溶解所述中间体Ⅴ的游离碱的所述有机溶剂用量为所述中间体IV的5～30倍。

优选的，溶解所述中间体Ⅴ的游离碱的所述有机溶剂用量为所述中间体IV的10～20倍。

优选的，所述盐酸的用量为中间体IV摩尔比的0.3～2.0。

优选的，所述盐酸的用量为中间体IV摩尔比的1.0～1.5。

本发明一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法与现有技术相比具有以下有益技术效果：避免引入Ⅰ类溶剂苯，改进了后处理水解、碱化、结晶过程，更利于结晶获得高纯度的沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐。