[发明专利]一种氟哌噻吨衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种氟哌噻吨衍生物及其制备方法。以氟哌噻吨为原料，在有机溶剂下经四氧化锇和氧化银催化氧化后，与富马酸成盐形成了一种结构新颖的氟哌噻吨衍生物。该化合物可以作为氟哌噻吨前药，具有治疗精神分裂，抗抑郁，抗焦虑等多种生物活性，该发明方法反应步骤少，操作简单易行，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种氟哌噻吨衍生物及其制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

氟哌噻吨具有较强的抗精神病作用，作为一种非典型抗精神病药物，目前临床上常用的是它的盐酸盐形式，为硫杂蒽类衍生物，具有强大的阻断多巴胺受体作用，除阻断D1、D2受体外，还能抑制 D2自身受体，使突触间 DA浓度增加。抗精神病作用比泰尔登强4～8倍而镇静作用较弱。此外，尚有抗抑郁及抗焦虑作用。临床上可用于急、慢性精神分裂症、忧郁症及忧郁性神经官能症，适用于淡漠退缩等精神分裂症的阴性症状，对焦虑及缺乏始动力者也有一定疗效，其癸酸酯为长效剂，常用于慢性精神分裂症患者的维持治疗。

本发明氟哌噻吨衍生物是通过对氟哌噻吨结构的修饰得到的，有效的保护氟哌噻吨的药效团，提高了氟哌噻吨药物生物利用度，增强药效的作用。

发明内容

本发明目的在于提供一种生物利用度高，具有增强药效作用的氟哌噻吨衍生物及其制备方法。

本发明的实现过程如下：

结构式（I）所示化合物，

。

结构式（I）所示化合物的合成方法，包括以下步骤：

（1）氟哌噻吨用有机溶剂溶解后加入1%～1.5%的四氧化锇和9%～10%氧化银，于0～10℃下搅拌反应，除去溶剂得中间体1；

（2）将中间体1与富马酸按摩尔比1:2～1:2.5加至乙醇中室温搅拌反应，减压蒸出乙醇，向残留物中加入丙酮，加热溶解，活性炭脱色，过滤，向滤液中加入乙醚，冷却析出结晶，洗涤得最终产物。

步骤（1）中的四氧化锇的用量为氟哌噻吨的1%～1.5%，优选为1%。

步骤（1）中的氧化银的用量为氟哌噻吨的9%～10%，优选为9%。

步骤（1）中的反应温度为0～10℃，优选为5℃。

步骤（1）中的反应时间为2～4h,优选为3h。

步骤（1）中的有机溶剂为丙酮或DMSO，优选为丙酮。

步骤（2）中的中间体1与富马酸的摩尔比为1:2～1:2.5，优选为1:2。

本发明的优点及积极效果：（1）发明人根据前药的思想将氟哌噻吨经结构修饰后合成了一种结构新颖的氟哌噻吨衍生物，期望提高药物代谢稳定性，避免口服后在胃肠壁或肝脏内被代谢、消除，前药进入血液循环后利用生物体代谢过程转化成具有治疗活性的氟哌噻吨，避免氟哌噻吨直接给药造成的“首过效应”，以提高生物利用度及治疗效果。经初步的体外活性测试，本发明化合物可以较好的转化为氟哌噻吨，从而发挥药效，为寻找更多的氟哌噻吨衍生物开辟了新领域。（2）基于这一设想，发明人提出了一种以氟哌噻吨为关键原料的合成路线，并简便地合成了所设计的氟哌噻吨衍生物（式（I）所示结构），该合成路线操作安全性高，反应步骤少，反应原料利用充分，条件易于控制，适于工业化生产。

附图说明

图1为 ¹H-NMR谱；

图2为 ¹³C-NMR谱；

图3为 氟哌噻吨在人工胃液中的吸光度与浓度标准曲线图