[发明专利]抗HER3人源化单克隆抗体及其制剂

说明书

本发明提供了抗HER3人源化单克隆抗体及其制剂。具体地，本发明提供了一种新的抗HER3人源化抗体。本发明的抗体能够高特异性地结合HER3抗原，具有较高的亲和力和生物活性，以及低的免疫原性，结构稳定，成药性良好。并且本发明人源化抗体在本发明抗体制剂中的稳定性非常好，用于制备预防或治疗HER3相关的疾病的药物。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地涉及抗HER3人源化单克隆抗体及其制剂。

背景技术

越来越多的研究发现人表皮生长因子3(human epidermal growth factorreceptor 3，HER3)在肿瘤的发生、进展等方面发生着重要的作用。HER3通常与EGFR或HER2分子形成异二聚体而发挥作用，在癌症病理组织，EGFR、HER2过表达常常伴随着HER3的过表达，并且认为HER3过表达对EGFR、HER2靶向治疗产生耐药性起到重要作用。HER3与配体Heregulin(HRG)结合后构象发生变化，暴露出与EGFR、HER2结合的位点，进而与EGFR、HER2分子形成异二聚体，激活细胞内信号，促进肿瘤细胞增殖。

由于鼠单抗在临床治疗时会引起人抗鼠抗体反应(human anti-mouse antibody，HAMA)，因此在临床治疗上受到限制。抗体人源化技术可以很大程度的降低鼠单抗的免疫原性。

因此，鉴于HER3在各类相关疾病中作用和功能，本领域仍然需要开发适于治疗患者的抗HER3人源化抗体。

发明内容

本发明目的是提供了一种高亲和力高生物活性的HER3人源化抗体及其应用。

本发明的第一方面，提供了一种抗体的轻链可变区，所述轻链可变区选自下组：

(1)序列如SEQ ID NO.:1所示的轻链可变区；或

(2)将SEQ ID NO.:1所示的氨基酸序列经过至少一个(如1-20个、较佳地1-15个、更佳地1-10个、更佳地1-8个、更佳地1-3个、最佳地1或2个)氨基酸残基的取代、缺失、修饰和/或添加而形成的，具有(1)所述轻链可变区功能的由SEQ ID NO.:1所示序列衍生的轻链可变区。

在另一优选例中，所述轻链可变区对应于SEQ ID NO.:1所示序列中第69位甘氨酸(G)发生突变。

在另一优选例中，所述轻链可变区对应于SEQ ID NO.:1所示序列中第69位甘氨酸(G)突变为丝氨酸(S)(即G69S)。

在另一优选例中，所述轻链可变区序列如SEQ ID NO.:1或3所示。

本发明的第二方面，提供了一种抗体的轻链，所述的轻链具有如本发明第一方面所述的轻链可变区。

在另一优选例中，所述抗体的轻链还包括重链恒定区。

在另一优选例中，所述的轻链恒定区为人源、鼠源或兔源的，较佳地为人源的。

本发明的第三方面，提供了一种抗体的重链可变区，所述重链可变区选自下组：

(i)序列如SEQ ID NO.:2所示的重链可变区；或

(ii)将SEQ ID NO.:2所示的氨基酸序列经过至少一个(如1-20个、较佳地1-15个、更佳地1-10个、更佳地1-8个、更佳地1-3个、最佳地1或2个)氨基酸残基的取代、缺失、修饰和/或添加而形成的，具有(i)所述重链可变区功能的由SEQ ID NO.:2所示序列衍生的重链可变区。

在另一优选例中，所述重链可变区对应于SEQ ID NO.:2所示序列存在选自下组的氨基酸突变：第38位精氨酸(R)、第48位甲硫氨酸(M)、第68位缬氨酸(V)、或其组合。