[发明专利]一种缬沙坦的合成方法

权利要求书

1.一种缬沙坦的合成方法，其特征在于，所制备的缬沙坦中不含有N-亚硝基二甲胺、缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物；所述方法包括以下步骤：

(1)合成缬沙坦甲酯化物中间体，从而得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；

优选地，所述步骤(1)包括：将缬沙坦氰基化物中间体溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，接着加入叠氮化物及第一酸，加热搅拌进行四氮唑成环反应，合成缬沙坦甲酯化物中间体，从而得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；

(2)将所述反应混合物用盐水或水稀释，并加入第一提取溶剂，加热提取出缬沙坦甲酯化物中间体；静置分层，分出水层后得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的第一有机层；将第一有机层至少用盐水或水洗涤一次，分出水层，得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的第二有机层；

优选地，将步骤(2)所分出的水层合并，用淬灭剂在酸性条件下对所分出水层中的叠氮化物进行淬灭处理；

(3)向含缬沙坦甲酯化物中间体的第二有机层中加入碱溶液，搅拌进行水解，静置分层，分出有机层后，将水层用第二酸调节pH至酸性，然后向该水层中加入第二提取溶剂提取缬沙坦化合物；静置分层，得到含有缬沙坦化合物的第三有机层；通过加入干燥剂或用蒸馏除水方式控制第三有机层中的水分含量低于目标值；当第三有机层中的溶剂被部分浓缩，或蒸干第三有机层中的溶剂，再加入新溶剂后，结晶，过滤，即可得到缬沙坦粗品；

优选地，所述目标值为质量分数2％，优选为1％，更优选为0.5％，最优选为0.35％；

(4)将缬沙坦粗品加入到结晶溶剂中，加热至溶解，冷却后保温结晶，过滤，滤饼再用结晶溶剂洗涤、干燥，得到缬沙坦成品；

所述的缬沙坦氰基化物中间体及缬沙坦甲酯化物中间体结构分别如下式I和式II：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的缬沙坦杂质K，其结构式如下：

所述的缬沙坦N-氯代物，其结构式如下：

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的叠氮化物选自叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化锂、叠氮化铯及三甲基硅叠氮中一种或其任意组合；

优选地，所述叠氮化物选自叠氮化钠、叠氮化钾或三甲基硅叠氮。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的第一酸为Lewis酸；优选地，所述第一酸选自三乙胺氢卤酸盐、三乙胺硫酸盐、三乙胺硫酸氢盐、三乙胺磷酸盐、三乙胺磷酸氢盐、三甲胺氢卤酸盐、三甲胺硫酸盐、三甲胺硫酸氢盐、三甲胺磷酸盐、三甲胺磷酸氢盐、二异丙基乙胺氢卤酸盐、二异丙基乙胺硫酸盐、二异丙基乙胺硫酸氢盐、二异丙基乙胺磷酸盐、吡啶氢卤酸盐、吡啶硫酸盐、吡啶硫酸氢盐、吡啶磷酸盐、吡啶磷酸氢盐、N-甲基吗啉氢卤酸盐、N-甲基吗啉硫酸盐、N-甲基吗啉硫酸氢盐、N-甲基吗啉磷酸盐、N-甲基吗啉磷酸氢盐、N-甲基哌啶氢卤酸盐、N-甲基哌啶硫酸盐、N-甲基哌啶硫酸氢盐、N-甲基哌啶磷酸盐、N-甲基哌啶磷酸氢盐、N-甲基四氢吡咯氢卤酸盐、N-甲基四氢吡咯硫酸盐、N-甲基四氢吡咯硫酸氢盐、N-甲基四氢吡咯磷酸盐、N-甲基四氢吡咯磷酸氢盐、三丁基氯化锡、无水氯化锌、二水合氯化锌、无水四氯化钛中的一种或其任意组合；

更优选地，步骤(1)中所述的第一酸选自三乙胺氯化氢盐、三乙胺硫酸盐、三乙胺硫酸氢盐、吡啶盐酸盐或无水氯化锌。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的四氮唑成环反应的温度范围为70-180℃；优选的反应温度范围为100-140℃。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的盐水选自氯化钠水溶液、氯化镁水溶液、氯化钾水溶液、氯化钙水溶液、硫酸钠水溶液中的一种或其任意组合；

优选地，步骤(2)中所述的盐水为饱和氯化钠水溶液或质量分数为10～20％的氯化钠水溶液。