[发明专利]一种缬沙坦的合成方法

说明书

一种缬沙坦的合成方法，步骤包括：合成缬沙坦甲酯化物中间体，得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；将反应混合物经过盐水或水稀释后，用第一提取溶剂提取出缬沙坦甲酯化物中间体，将含缬沙坦甲酯化物中间体的有机层加入碱进行水解，分去有机层，水层再用酸调节pH至酸性后，用第一提取溶剂提取后，浓缩部分溶剂，或是蒸干溶剂再加入新溶剂；最后结晶，过滤，烘干后得到缬沙坦。本发明提供的合成方法可从工艺源头上避免叠氮化物淬灭过程产生的高毒的N‑亚硝基二甲胺(NDMA)、缬沙坦杂质K及缬沙坦N‑氯代物等杂质带入缬沙坦甲酯化物中间体中，进而再带入缬沙坦原料药的可能性，从而保证缬沙坦用药的安全性。

本申请要求于2018年7月13日提交中国专利局、申请号为201810771261.1发明名称为“一种高纯度缬沙坦的合成方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，特别涉及一种缬沙坦的合成方法。

背景技术

缬沙坦(Valsartan)是一种临床上使用广泛的抗高血压药，具有副作用小，耐受性好的优势，同时可以用于糖尿病、肾病患者的高血压症治疗。缬沙坦分子中的药效基团为联苯四氮唑，在商业化产品的生产中，该四氮唑环最普遍的构建策略就是采用氰基联苯化物与叠氮化物高温下合成，此类缬沙坦通用的商业化生产路线表示如下：

R₁代表Na，K或TMS等基团。

在上述缬沙坦的合成路线中，四氮唑成环的工序中最适用的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；这是因为DMF具有优良的溶解性及相对较高的沸点，且DMF作为溶剂时，反应底物缬沙坦氰基化物转化率最高、反应底物中的手心分子高温条件下在DMF溶剂中最稳定且不易消旋化产生异构体杂质。同时在商业化生产中，为保证缬沙坦氰基化物中间体在反应过程中充分转化，反应中使用叠氮化钠、叠氮化钾或TMSN₃等叠氮化物反应物都是过量的；反应结束后，若不对叠氮化物进行淬灭，后续工序中将会产生有毒的叠氮酸；同时含叠氮化物的物料在转移过程中与含铜或其它过渡金属材质的材料接触时，很容易发生爆炸；因此为保证操作的安全性，必须对工艺中残存的叠氮化合物进行淬灭处理，方法就是用亚硝酸盐在酸性条件下对残留的叠氮化物进行破坏。

发明内容

本申请的发明人在缬沙坦合成工艺开发过程中发现，当采用DMF作为溶剂时，在高温反应过程中DMF容易分解产生二甲胺，在叠氮化物淬灭处理的过程中，二甲胺会与亚硝酸盐反应产生毒性很强的N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质，若是不先把缬沙坦工艺中的缬沙坦甲酯化物中间体分离出来，产生的N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质即会残留在缬沙坦原料药中，NDMA的产生过程如下：

另外，专利文献CN103613558A中也指出，用亚硝酸盐在酸性条件下对叠氮化物进行淬灭的过程中，缬沙坦甲酯化物中间体中的少量脱戊酰基的杂质会与亚硝酸反应产生一个N-亚硝基化合物，接着在后续的工艺中会转化成缬沙坦杂质K，产生过程如下：

在该专利文献中，其改进的策略是用次氯酸钠替代亚硝酸钠淬灭叠氮化物；但本申请的发明人进一步研究后发现，该专利文献的技术方案虽然可以避免杂质K的产生，但同时也可能会产生另外一个高毒的缬沙坦N-氯代物杂质，其结构式如下：

本申请的发明人对缬沙坦合成工艺通过进一步地深入研究后发现，在对叠氮化物进行淬灭之前，先把缬沙坦甲酯化物中间体分离出来，可以从工艺源头上避免将高毒的N-亚硝基二甲胺(NDMA)、缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物等杂质带入缬沙坦原料药中的可能性；进一步地，通过优化其它操作条件，例如控制结晶时溶剂中水分含量、结晶温度等，制备出高纯度(不含上述杂质)的缬沙坦产品；本发明基于上述发现得以完成。