[发明专利]一种阿戈美拉汀长效注射缓释微球及制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种阿戈美拉汀长效注射缓释微球及制备方法和应用。所述的缓释微球含有阿戈美拉汀和生物可降解聚合物PLGA。本发明采用乳化溶剂挥发法制备了阿戈美拉汀缓释微球，获得的微球粒径为20～100μm，载药量为10%～40%，包封率在80%以上；初步稳定性试验证明本制剂在4℃储存稳定性良好；同时，动物实验证明，该制剂可以实现体内释放无突释、血药浓度平稳，并且可以维持血药浓度在5ng/mL以上30天以上。

技术领域：

本发明涉及药品及其制备领域，具体涉及一种可生物降解的阿戈美拉汀长效注射缓释微球及其制备方法和应用。

背景技术：

抑郁症是一种常见的精神类疾病，具有高患病率、高复发率、高致残率、高自杀率的特点。由于经济社会的迅速发展，人们生活节奏的加快以及社会竞争日趋激烈，抑郁症的患病率逐渐增高。根据WHO的最新报告，预计到2020年，抑郁症将成为导致人类死亡和致残的第二大疾病。据统计，全球约有3.5亿人目前正遭受着抑郁症的困扰，其中有10％～15％的患者具有自杀的危险。研究表明抑郁症的一些临床症状与患者紊乱的生物节律有关。许多抑郁症患者的昼夜节律减弱，表现为24小时内的体温和褪黑素水平异常。此外，还有研究表明有40％～60％的MDD患者存在睡眠障碍。

阿戈美拉汀(Agomelatine，AGM)是全球首个褪黑素受体激动剂类抗抑郁药物，于2009年由法国施维雅公司研发上市，是抗精神病类又一个重磅炸弹级药物。该药是褪黑素受体(MT1和MT2)激动剂和5-羟色胺2C(5-HT_2C)受体拮抗剂，主要通过两者的协同作用使抑郁症患者紊乱的生物节律恢复同步化，从而实现抗抑郁的效果。阿戈美拉汀起效快，具有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律以及调节生物钟的作用，可在不影响白天生物节律的情况下改善夜间睡眠状况，该药较其他抗抑郁药物不良反应更少，安全性更高，没有撤药反应，为临床治疗MDD提供了新方法。

阿戈美拉汀目前上市的品种只有普通片剂，规格为25mg/d。临床疗效确切，不良反应少，但是阿戈美拉汀片剂仍然具有一些缺陷严重地限制了它的临床应用。第一、由于阿戈美拉汀具有严重的首过效应，阿戈美拉汀口服片剂生物利用度很低，仅为3％-4％。同时，阿戈美拉汀表现为不同区域人群个体差异较大。第二、在临床上会导致部分患者可逆性的转氨酶增高，即肝毒性较大，临床使用时需要进行肝功能监测。第三、市售片剂处方中含有乳糖，这使得有罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或者葡萄糖半乳糖吸收不良的患者不能使用本品。第四、阿戈美拉汀片剂需要每天服用，但是对于抑郁症患者而言，能够按时有规律地服药较为困难，因此，在治疗过程中，依从性低，经常漏服拒服药物甚至中断治疗，这对患者会产生较大的安全隐患。

为了提高阿戈美拉汀的生物利用度，专利CN106420597A提出了阿戈美拉汀环糊精水溶液，专利CN102824327A和CN102949376A提出了阿戈美拉汀肠溶片和肠溶胶囊的专利，但是以上专利虽然提出了与原研制剂不同的剂型，但是生物利用度改进程度不足，且在制剂稳定性、患者依存性等方面并没有显著的改善。

为了减小制剂的肝毒性等不良反应，专利US2005013107A1,US20070134331A1提出了阿戈美拉汀口腔分散片和舌下给药。但是，口腔黏膜给药会对患者的口腔黏膜产生刺激性，因此依从性不好。专利CN105194514A和CN105213938A提出了含有中药提取物成分的阿戈美拉汀缓释胶囊和缓释片，以上专利虽然对阿戈美拉汀的肝毒性等不良反应具有一定程度的缓解，但是在药物生物利用度，制剂稳定性以及患者依存性等方面并没有显著的改善。

为了延长药物的作用时间，实现缓释的效果，提高患者的依存性，专利CN103830206A提出了阿戈美拉汀透皮制剂的构想，但是该制剂患者依存性较差，且在生物利用度改进并不明显；CN103040750A提出了阿戈美拉汀脂质体固体制剂，但是基于脂质体技术本身难以放大等因素，可行性不足。