[发明专利]一种取代的噻唑衍生物及其用途

说明书

本发明提供通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其具有抑制腺苷受体2a(A2a)的作用，可以作为腺苷受体2a(A2a)拮抗剂，用于治疗肿瘤，

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及一种取代的噻唑衍生物及其用途。该取代的噻唑衍生物可以作为腺苷受体2a拮抗剂，用于治疗肿瘤。

背景技术

腺苷是一种体内用于限制炎症和免疫应答的信号分子，它能在许多不同类型的肿瘤中产生并在肿瘤微环境中维持较高水平。肿瘤细胞产生腺苷的途径之一是在其表面表达高水平的CD73酶，CD73再产生腺苷，这有助于在肿瘤微环境中维持高浓度的腺苷。腺苷阻碍了免疫系统攻击肿瘤的能力，主要表现在两个方面：(1)阻断能破坏肿瘤细胞的免疫细胞活化和效能；(2)增加了能抑制免疫细胞对肿瘤细胞应答的调节T细胞(T-regs)数量。随着肿瘤细胞演化形成癌细胞，它们利用这些来逃避免疫系统的攻击，而提高自己的生存。

腺苷受体是一种G蛋白偶联受体(GPCRs)，该家族分类为受体A1、A2a、A2b和A3。其中，A2a和A2b受体与活化腺苷酸环化酶的Gs蛋白偶联，刺激产生细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的信号分子。通过这些受体，腺苷调节范围广泛的生理功能。肿瘤产生的腺苷能与入侵免疫细胞表面上的腺苷受体相互作用，腺苷2a受体(A2a受体)也常表达于免疫系统中的一些细胞，如T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞。腺苷与A2a受体的结合将抑制免疫细胞攻击肿瘤的能力。A2a受体敲除小鼠显示更容易拒绝黑素瘤和淋巴瘤的植入挑战，并且对肿瘤疫苗有更好的应答。

腺苷A2a受体在免疫细胞上呈高水平表达，A2a受体的活化可以促使机体产生免疫耐受，密切参与了肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件。腺苷A2a受体拮抗剂具有抑制细胞内的cAMP产生，活化T细胞功能作用，可以恢复由腺苷诱导抑制的T细胞的免疫功能，达到肿瘤治疗的效果。

发明内容

在本发明中，发明人通过大量研究发现，如式I所示的化合物能够抑制腺苷2a受体(A2a)，作为腺苷2a受体拮抗剂，用于治疗和/或预防肿瘤。本发明基于以上发现而完成。

本发明的第一方面涉及通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药。

本发明的第二方面涉及通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药的制备方法。

本发明的第三方面涉及组合物，包括通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明的第四方面涉及通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药在制备作为腺苷2a受体拮抗剂的药物中的用途。

本发明的第五方面涉及通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。

本发明的第六方面涉及通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其用作腺苷2a受体拮抗剂。

本发明的第七方面涉及通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药，其用于治疗肿瘤。

本发明的第八方面涉及一种治疗肿瘤的方法，其包括给有此需要的受试者施用有效量的通式(Ⅰ)所示化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、化学保护的形式或前药的步骤。

发明详述

本发明所述的通式(Ⅰ)所示化合物的结构式如下：