[发明专利]抗人CSF-1R单克隆抗体及其应用

说明书

本发明涉及一种抗人CSF‑1R单克隆抗体及其应用，同时提供了该抗体的编码核酸分子、表达载体、宿主细胞、以及用于表达该抗体的方法。还提供了包括本发明抗体的抗体免疫偶联缀合物、双特异性分子、嵌和抗原受体、药物组合物及用途。相对于现有技术，本发明具有以下优点：本发明的能特异识别人CSF‑1R的单克隆抗体，该抗体与人CSF‑1R结合的亲和力强于现有抗人CSF‑1R单克隆抗体，其序列新颖。

技术领域

本发明涉及了一种高亲和力且具有功能性的抗人CSF1R的单克隆抗体或抗体片段。本发明同时提供了该抗体的编码核酸分子、表达载体、宿主细胞、以及用于表达该抗体的方法。还提供了包括本发明抗体的抗体免疫偶联缀合物、双特异性分子、嵌和抗原受体、药物组合物以及诊断和治疗方法。

背景技术

集落刺激因子1受体(CSF-1R)，属于III型的受体酪氨酸激酶家族，由原癌基因c-fms编码，蛋白结构包含胞内的激酶结构域和胞外由5个免疫球蛋白类似结构组成的配体结合区。CS1R表达在单核吞噬细胞表面，对单核吞噬细胞的存活、增殖、分化起关键作用(Felix,et al.,(2015)Structure 23,1621-1631)。并且CSF1R也高表达在许多种肿瘤细胞表面。例如，CSF1R表达与肿瘤组织大小和低存活密切相关(KLUGER,et al.(2004)Clinicalcancer research.vol.10,no.1,p.173-7；SCHOLL,et al.(1994)Journal of theNational Cancer Institute.vol.86,no.2,p.120-6.)。在卵巢癌和子宫内膜癌，northern杂交分析显示绝大多数肿瘤组织共表达CSF1和CSF1R，而正常的子宫内膜组织CSF1R表达很弱(et al.(1991)Cancer,vol.67,no.4,p.990-6)。CSF1R也表达于肿瘤浸润性巨噬细胞表面(CHAMBERS,et al.(1997).Clinical Cancer Research.vol.3,no.6,p.999-1007)。

CSF1R的胞外区结合CSF-1后，引发CSF1R受体二聚化和其胞内的自身磷酸化，从而起始胞内信号传递。异常的受体酪氨酸激酶III信号传递导致大量炎症疾病和癌症发生提示胞内的RTK III型在先天和获得性免疫反应中起中心作用。例如，异常的CSF1R信号传递通常出现在诸如类风湿关节炎、动脉粥样硬化及肿瘤生长的多种人类疾病病理状态。(Chitu and Stanley,(2006),Curr.Opin.Immunol.18,39-48；Masteller and Wong,(2014),Drug Discov.Today,19,1212-1216；Pollard(2009),Nat.Rev.Immunol.9,259-270；Stanley and Chitu,(2014),Perspect.Biol.6,a021857；Verstraete and Savvides,(2012),Nat.Rev.Cancer.12,753-766)。

CSF1R信号也被证实在骨重塑中发挥生理作用。基因敲除CSF1或CSF1R的动物通常表现为骨硬化表型。长期以来，CSF1R抑制剂作为一种癌症、炎症性疾病或骨质疏松疾病的潜在疗法被深入研究。Pexidartinib，一种CSF1R的抑制剂，在治疗腱鞘巨细胞瘤的3期临床试验中展示出强劲的疗效。另外一种CSF1R抑制剂，Cabiralizumab,一种靶向肿瘤相关巨噬细胞的单克隆抗体，正进行转移性胰腺癌的早期临床试验。另一种处于临床II期的药物JNJ-40346527，一种口服的CSF1R抑制剂，作用机理为抑制巨噬细胞存活、增殖和分化，但对于疾病修复型抗风湿药难治性活动性类风湿关节炎(DMARD-refractory activerheumatoid arthritis)治疗无效果。

尽管CSF1R抗体已有开发，但对于治疗如上疾病的具备更高亲和力和其他药物关键性质的CSF1R抑制剂，特别是单克隆抗体还有待深入研究开发。

发明内容