[发明专利]一种17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种17β‑咪唑烷基溴盐‑去氢表雄烷衍生物，具有良好的药理活性，能够用于制备抗肿瘤药物。由实施例结果可知，本申请得到的17β‑咪唑烷基溴盐‑去氢表雄烷衍生物对人癌细胞(白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌，结肠癌细胞)具有显著的体外肿瘤生长抑制活性，且其体外肿瘤生长抑制活性均优于抗癌药物——顺铂(DDP)。本发明还提供了所述17β‑咪唑烷基溴盐‑去氢表雄烷衍生物的制备方法，本申请提供的制备方法操作简便，易于实施。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

迄今为止，癌症仍然是人类死亡的主要原因之一。而临床应用的化疗药物绝大多数都有使患者恶心、呕吐、白细胞下降、骨髓抑制等毒副作用，开发新的抗癌药物和更有效的治疗癌症策略显得尤为重要。结构复杂多变的天然产物是现代药物的重要组成部分和新药发现的源泉，基于活性天然产物分子结构，设计并合成类天然产物库，从中筛选并发现高效率、高选择性、低毒副作用的先导化合物进行药物临床前研究，是新药研发的最重要途径之一。

具有咪唑结构单元和去氢表雄酮骨架的化合物广泛存在于天然产物及合成药物分子中，是许多活性天然产物的重要结构单元。研究表明，它们具有广泛的药理活性，如抗菌、抗炎、抗结核、抗心律不齐、尤其是抗肿瘤活性等，此类化合物在药物研究和发展过程中有着重要的地位。然而，并非任意的具有咪唑结构单元和去氢表雄酮骨架的化合物均具有药理活性，现有的具有药理活性的同时包含咪唑结构单元和去氢表雄酮骨架的化合物十分有限，急需开发出更多具有良好抗肿瘤活性的新分子。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的具有药理活性的17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物及其制备方法和应用。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：

式Ⅰ中，

R¹为-H或-COCH₃；

R²为苯甲酰甲基、4-甲氧基苯甲酰甲基、3-溴苯甲酰甲基、2-萘甲酰甲基、2-萘甲基或2-溴苄基。

本发明提供了所述17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物的制备方法，包含如下步骤：

(1)将去氢表雄酮、叔丁基二甲基氯硅烷、有机溶剂和活化-缚酸剂混合后进行取代反应，生成3β-TBSO-去氢表雄酮；

(2)在惰性气氛下，将所述3β-TBSO-去氢表雄酮、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺、钛酸四乙酯和无水四氢呋喃混合后进行亚胺化反应；

(3)将所述亚胺化反应得到的体系、硼氢化钠和无水甲醇混合后进行还原反应，生成3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷；

(4)将所述3β-TBSO-17β-叔丁基亚磺酰胺-去氢表雄烷、盐酸、甲醇和二氯甲烷混合后进行基团脱除反应，生成17β-胺基-去氢表雄烷；

(5)在惰性气氛下，将所述17β-胺基-去氢表雄烷、乙二醛溶液、甲醛溶液、氨水和甲醇混合后进行环化反应，生成17β-咪唑基-去氢表雄烷；

(6)将所述17β-咪唑基-去氢表雄烷、三乙胺、乙酸酐、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷混合后进行乙酰化反应，得到3β-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷；将所述3β-乙酸酯-17β-咪唑基-去氢表雄烷、溴代烷烃和甲苯混合后进行成盐反应，得到R¹为-COCH₃的17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物；