[发明专利]氢溴酸山莨菪碱的晶型、其制备方法、药物组合物

说明书

本发明提供氢溴酸山莨菪碱的晶型及其制备方法。所述晶型使用Cu‑Kα辐射以2theta表示的X射线粉末衍射图在12.60±0.2°、14.50±0.2°、17.36±0.2°、18.09±0.2°、20.33±0.2°、23.63±0.2°处具有强衍射峰。本发明的所述晶型为无水形式的结晶，该形式是多晶型稳定的，即其在药物加工和/或储存期间不转化为氢溴酸山莨菪碱的任何其他物理形式，具有吸收速度快、血药浓度高、持续时间长的优势生物学特征。本发明的晶型制备工艺操作简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

技术领域

本发明涉及氢溴酸山莨菪碱的晶型、其制备方法以及药物组合物。

背景技术

山莨菪碱(anisodamine)是从茄科植物唐古特山莨菪(Scopolia tanguticaMaxim)地上部分提取的一种生物碱，结构为6(s)羟基莨菪碱，其氢溴酸在无水乙醇中结晶，可得两种晶型：针状晶体和板状晶体。在1965年由中国医学科学院药物研究所等单位共同研制合成出654-2，合成产物属于消旋体，自20世纪60年代初开始，山莨菪碱在临床大量用于治疗因平滑肌痉挛、胃溃疡、十二指肠溃疡和弹道痉挛导致的疼痛、感染、中毒休克等症状。20世纪90年代以来，研究逐步发现山莨菪碱有广泛的临床用途，可将该药用于治疗突发性耳聋、过敏性紫癜、心肌梗死和支气管哮喘等疾病。

其化学式如下所示。

由于山莨菪碱天然来源稀缺，临床使用多为合成氢溴酸山莨菪碱，但合成制剂存在副作用较大的问题。合成氢溴酸山莨菪碱的系统命名为(±)-6β-羟基-1αH，5αH-托烷-3α-醇托品酸脂。结构如下式所示。

《山莨菪碱的全合成研究》，谢晶曦等，药学学报，第15卷，第7期，403-409页公开了“山莨菪碱是从唐古特山莨菪植物地上部分提取分离出来的一个莨菪类生物碱，为6(S)羟基莨菪碱，其氢溴酸盐在无水乙醇中结晶，可得二种晶型：针状晶型的熔点162-163℃(在本文中将其称为“晶型B”)，板状晶型的熔点174-176℃，[α]20D-10.4(c，2.24，H₂O)(在本文中将其称为“晶型C”)”。

除了晶型B和晶型C之外，迄今为止还没有其他文献报道氢溴酸山莨菪碱的其他晶型。

发明内容

本发明的发明人经过锐意研究，发现氢溴酸山莨菪碱的一种新的晶型，该晶型不同于上述文献中公开的针状晶型和板状晶型以及现有公开的氢溴酸山莨菪碱的其他晶型，并且本发明中，优选氢溴酸山莨菪碱的结晶无水形式，该形式是多晶型稳定的，即其在药物加工和/或储存期间不转化为氢溴酸山莨菪碱的任何其他物理形式。

根据本发明的一方面，提供一种氢溴酸山莨菪碱的晶型，其特征在于，该晶型使用Cu-Kα辐射以2theta表示的X射线粉末衍射图在12.60±0.2°、14.50±0.2°、17.36±0.2°、18.09±0.2°、20.33±0.2°、23.63±0.2°处具有强衍射峰。

上述衍射峰强度大，在X射线粉末衍射图上易于辨认，容易与其他晶型相区分。

进一步地，根据本发明的氢溴酸山莨菪碱的晶型，所述X射线粉末衍射图还在2theta值为12.00±0.2°、15.14±0.2°、20.97±0.2°、22.4322.65±0.2°、25.55±0.2°、28.95±0.2°、30.29±0.2°、33.54±0.2°处具有强衍射峰。