[发明专利]一种基于低频超声响应的靶向荧光脂质体及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种基于低频超声响应的靶向荧光脂质体及其制备方法和应用。具体提供了一种主动靶向的载药荧光声学脂质体，所述载药荧光声学脂质体由二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、胆固醇(CHO)、聚乙二醇修饰的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE‑PEG)和DSPE‑PEG‑iRGD组成的脂质双分子层膜以及包载在声学脂质体内的药物和荧光剂构成。所述药物选自甲氨蝶呤(MTX)，所述荧光剂选自吲哚菁绿(ICG)，所述DSPE‑PEG中的聚乙二醇(PEG)选自PEG₁₀₀₀‑PEG₃₀₀₀。

技术领域

本发明属于医疗诊断治疗领域，具体涉及一种基于低频超声响应的类风湿关节炎诊疗一体化荧光脂质体及其制备方法。

背景技术

类风湿关节炎(RA)是一种以关节滑膜炎、血管翳新生、骨破坏为基本病理改变的的高度致残性自身免疫性疾病，其治疗首选药甲氨蝶呤(MTX)因有肝功损害、骨髓抑制等副作用常导致临床干预停止而发展为难治性RA。如何改进治疗方法，优化治疗手段，从而提高R A病变关节MTX药物浓度，增强MTX治疗效果，同时降低全身副作用，是RA治疗的难点问题。

随着对RA用药副作用认识的逐渐深入，以及控释技术和纳米载药技术的发展，人们逐渐将控释技术和纳米载药技术应用于RA治疗。但以往研究方案均存在各方面的弊端：例如关节腔注射混合有普通脂质微泡的MTX后利用超声微泡破泡技术联合MTX对RA动物模型进行治疗，超声微泡破泡技术可促进滑膜细胞的药物摄取，从而提高抗炎疗效。但是患者对关节腔穿刺依从性差，且RA常为多关节病变，关节腔穿刺操作更加困难，也增加了关节腔感染的几率。为了实现既能避免关节腔内穿刺注射又能增加药物局部浓聚的效果，有学者构建了载MT X的金纳米颗粒，经静脉注射后通过纳米颗粒的被动滞留效应，实现在病变部位的聚集，并联合激光促进药物释放进行RA治疗，获得了良好的效果；但治疗过程中，光热效应促进药物释放的温度难以控制、药物聚集程度无法监测，治疗效果也得不到及时反馈。

因此，非关节腔穿刺情况下实现病变关节的精准、靶向用药，并且可视化评估疗效以指导临床调整治疗方案从而实现有效的治疗干预，是优化RA治疗策略、改善RA治疗效果亟待解决的关键问题。急切需要探索一种更为无创、简便、有效的治疗RA的方法。

发明内容

针对现有技术存在的缺陷和空白，本发明所要解决的技术问题是：如何实现RA影像学引导下的超声定点药物控释、可视化靶向治疗RA及疗效监测。

声学脂质体相比于普通载药脂质微泡，既具有高载药量的特点，又具有良好的声学响应性能。而低频超声对载药声学脂质体的药物控释、促进药物的渗透具有显著优势，不仅兼有无创、穿透力强的特点，还可以实现能量聚焦，而且研究表明低频超声(LFUS)可以在声学脂质体表面产生空化效应，在提高脂质体磷脂膜的通透性增加药物释放的同时超声还可以打开组织屏障提高生物膜的通透性，增加药物向组织的渗透。声学脂质体这种载药体系兼具了载药量高、超声响应性能好、可超声控释三重优势，这些都将为进一步实现声学脂质体药物控释提供了良好的基础。

整合素ανβ3作为一种血管生成的生物标记，在活化的内皮细胞中呈高表达状态。研究表明，在类风湿关节炎的早期即可出现血管的新生，致使活化的单核细胞招募迁移至滑膜，并且增殖形成血管翳；并且有研究表明，通过αvβ3整合素抑制剂来阻断关节炎发生过程中的血管新生可以明显地降低滑膜的炎症并可增加内皮细胞的凋亡，最终抑制了类风湿关节炎的进展。而基于荧光声学脂质体的近红外成像作为一种新颖的成像模式，越来越引起人们的关注，在650nm-900nm的近红外波段，它具有组织低吸收率和低散射率的优点，大大增加了近红外成像的敏感性；同时，通过构建特异地靶向荧光载MTX声学脂质体，可以获得更高特异性的治疗效果，通过无创分子成像更加特异地探测出疾病在细胞水平的分子变化，能够更加精确的对疾病的变化过程实现监测。