[发明专利]使用具有羰基的醇溶剂生产氟化化合物的方法

说明书

本发明涉及使用具有羰基的醇溶剂生产氟化化合物的方法。本发明涉及包含[¹⁸F]氟的有机氟化合物的生产方法。本发明的有机氟化合物的生产方法不仅对于通过对于亲核氟化反应使用由式1表示的溶剂以高收率生产有机氟化合物是有利的，而且由于前体化合物在溶剂中优异的溶解性而适于¹⁸F‑标记的放射性药物的自动合成。

技术领域

本发明涉及使用具有羰基的醇溶剂生产包含作为放射性同位素的氟-18的有机氟化合物的方法。

背景技术

根据现代医学技术的进步，已经开发了人体成像技术如磁共振成像(MRI)、计算机断层摄影术(CT)、X射线成像、超声成像和正电子发射断层摄影术(PET)等并且用于疾病诊断。

不像其它提供解剖图像的成像技术，正电子发射断层摄影术(PET)能够通过放射性同位素-共轭分子探针检测人体的生化变化，这在疾病的早期诊断方面是有利的。正电子发射断层摄影术中使用的放射性同位素具有短的半衰期，从而射线照射较少并且其发出具有高透过性和灵敏度(sensitivity)的γ射线。因此，使用此类放射性同位素的正电子发射断层摄影术对于获得人体图像是具有微量毒性的非常安全的诊断方法。正在开发对于多种疾病的各种PET放射性药物，通过其可以获得对于诊断如癌症、心血管疾病和脑疾病等此类疾病有帮助的图像。

在各种正电子发射同位素中，氟-18为最广泛使用的核素，因为其半衰期为适于合成和使用的110分钟。氟-18可以使用回旋加速器容易地大规模生产，并且由于其低能量和高比活性，因而其是最有利的。

氟-18通常以负离子形式用作[¹⁸F]氟化物(fluoride)。[¹⁸F]氟化物离子是非常稳定的元素并且反应性非常低，使得其难以结合至有机化合物。[¹⁸F]氟化物可以经由强的氢键结合至质子氢，因而亲核性降低。因此，在无水条件下进行反应。

为了提高[¹⁸F]氟化物的反应性，通常使用过量的相转移催化剂和极性非质子溶剂。然而，此时，添加至其中的碱的反应性必然也会提高，从而生成各种副产物。为了补充减产和为了解决由于碱导致的产生副产物的问题，使用相对大量的前体。然而，使用大量的前体使得产物纯化困难。

氟化物与醇溶剂形成强的氢键，因此，亲核性显著降低。因此，在实际反应中不使用如甲醇和乙醇等此类醇。然而，如叔丁醇或叔戊醇等此类叔醇经由弱的氢键结合至氟化物，从而亲核性可以得到提高。因此，当叔醇用作反应溶剂时，氟化物的碱度和碱的反应性可以通过弱的氢键来抑制，导致副反应的有效抑制，并且同时由于氟化物的相对提高的亲核性导致成功地连接至有机化合物。[D.W.Kim,D.S.Ahn,Y.H.Oh,S.Lee,H.S.Kil,S.J.Oh,S.J.Lee,J.S.Kim,J.S.Ryu,D.H.Moon,D.Y.Chi.J.Am.Chem.Soc.2006,128,16394]

在使用非质子溶剂的传统的[¹⁸F]氟化反应中，由于碱的副反应，使得收率较低。但是，使用[¹⁸F]FLT和[¹⁸F]FP-CIT的[¹⁸F]氟化反应的低反应收率通过使用叔醇溶剂可以得到显著改进。[S.J.Lee,S.J.Oh,D.Y.Chi,S.H.Kang,H.S.Kil,J.S.Kim,D.H.Moon,Nucl.Med.Biol.2007,34,345-351]

¹⁸F-标记的PET放射性药物必须通过自动化合成设备来生产。该生产所需的试剂和化合物必须以溶液的形式使用。

即使叔醇溶剂可以使得高收率合成成为可能，但是其具有低溶解性以致不能溶解用于药物合成的大多数前体化合物。该低溶解性使得药物的自动合成困难，这是低工业可用性的原因。为了解决叔醇的低溶解性，可以额外添加其它溶剂，或者可以在自动合成之前增加加热步骤以获得更好的溶解性。然而，其不仅降低生产收率而且导致生产不良。