[发明专利]一种伏格列波糖的制备方法

权利要求书

1.一种治疗糖尿病的药物伏格列波糖（Voglibose: AO128）的制备方法，根据我们课题组以前报道的论文，莽草酸可经过五步反应得到开环产物5–甲磺酰氧基–3,4–二羟基–1–环己烯–1–羧酸乙酯，简称化合物（Ⅱ），以化合物Ⅱ为起始原料，经七步反应制备伏格列波糖，其特征在于：

a）化合物Ⅱ在极性溶剂中与叠氮钠发生亲核取代反应得到构型翻转的叠氮基中间体5–叠氮基–3,4–二羟基–1–环己烯–1–羧酸乙酯，简称化合物（Ⅲ）；

b）二氯甲烷或乙酸乙酯中，化合物Ⅲ在胺作用下与苯甲酰氯反应，制得5–叠氮基–3,4–二苯甲酰氧基–1–环己烯–1–羧酸乙酯，简称化合物（Ⅳ）；

c）化合物Ⅳ在乙酸乙酯、乙腈和水的混合溶剂中，经钌试剂催化氧化高选择性地得到二醇产物1–叠氮基–2,3–二苯甲酰氧基–4,5–二羟基环己基–5–羧酸乙酯，简称化合物（Ⅴ）；

d）在极性溶剂中，化合物Ⅴ经硼氢化钠还原，高收率地制备1–叠氮基–2,3–二苯甲酰氧基–4,5–二羟基–5–羟甲基环己烷，简称化合物（Ⅵ）；

e）在二氯甲烷或乙酸乙酯中，化合物Ⅵ上的羟基在胺作用下进行酰化反应制得1–叠氮基–2,3–二苯甲酰氧基–4–乙酰氧基–5–羟基–5–乙酰氧甲基环己烷，简称化合物（Ⅶ）；

f）化合物Ⅶ溶于二氯甲烷或甲苯中，在–30 ~ –10℃下加入1.1~1.5倍当量的三丁基膦，然后加入1倍当量的二苯甲酰氧基丙酮，得到的产物经还原剂还原，生成关键中间体1–((1,3–二苯甲酰基丙烷–2–基)氨基)–2,3–二苯甲酰氧基–4–乙酰氧基–5–羟基–5–乙酰氧甲基环己烷，简称化合物（Ⅷ）；

g） 将化合物Ⅷ溶于甲醇中，在碱性条件下脱除保护基，得到目标产物Ⅰ，即伏格列波糖（AO128）。

2.根据权利要求1所描述的方法，其特征在于，步骤a）中反应时间1~4h，优选3h；反应温度80~110℃，优选85℃；极性溶剂为DMF、DMSO和水中的一种，或由它们组成的混合溶剂；以三乙胺盐酸盐或乙酸为缓冲试剂，优选乙；化合物Ⅱ与乙酸的摩尔比为2:1~1:3，优选1:1。

3.根据权利要求1所描述的方法，其特征在于，步骤b）和e）中所说的胺为三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、对二甲氨基吡啶、吡啶中的一种。

4.根据权利要求1所描述的方法，其特征在于，步骤c）中以三氯化钌为催化剂，化合物Ⅳ与三氯化钌的摩尔比为500:1~20:1，优选200:1；高碘酸钠为氧化剂，化合物Ⅳ与高碘酸钠的摩尔比为1:1~1:2，优选1:1.5；反应温度为-30℃~0℃，优选0℃；反应时间为10min~2h，优选1h。

5.根据权利要求1所描述的方法，其特征在于，步骤c）中反应溶剂为乙腈，乙酸乙酯和水混合溶剂，且它们的体积比依次为3:3:1。

6.根据权利要求1所描述的方法，其特征在于，步骤d）中反应温度为0~25℃，优选0℃；反应时间为1~3h，优选1.5h；反应溶剂为四氢呋喃或乙酸乙酯和水的混合溶剂，优选乙酸乙酯和水的混合溶剂；乙酸乙酯和水的体积比为10:1~2:1，优选10:1。

7.根据权利要求1所描述的方法，其特征在于，步骤d）中还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，优选硼氢化钠；化合物Ⅴ与硼氢化钠的摩尔比为1:2~1:5，优选1:4。

8.根据权利要求1所描述的方法，其特征在于，步骤e）中反应溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；反应温度为0℃；反应时间为10min~1h，优选0.5h；保护剂为乙酸酐、乙酰氯、苯甲酰氯，优选乙酸酐。

9.根据权利要求1所描述的方法，其特征在于，步骤f）中还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或氰基钠硼氢，优选氰基钠硼氢；化合物Ⅶ与氰基钠硼氢的摩尔比为1:2~1:6，优选1:4。

10.根据权利要求1所描述的方法，其特征在于，步骤g）中碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氨水中的一种。