[发明专利]一种伏格列波糖的制备方法

说明书

本发明公开一种治疗糖尿病的药物伏格列波糖（AO128）Ⅰ的制备方法，该法以莽草酸衍生的中间体Ⅱ为原料，经七步得到目标产物，收率至少为15%。该方法包括：以开环产物Ⅱ为起始原料，与叠氮钠发生亲核取代得到构型翻转的中间体Ⅲ；该中间体与苯甲酰氯反应得到产物Ⅳ；然后双键经钌催化氧化高选择性地得到二醇产物Ⅴ；酯基经硼氢化钠还原后得到含三个羟基的化合物Ⅵ；再对化合物Ⅵ的伯羟基和仲羟基进行保护得到中间体Ⅶ；该中间体与二苯甲酰氧基丙酮连接后进一步还原得到化合物Ⅷ；一步脱除化合物Ⅷ的所有保护基，得到目标产物Ⅰ，即伏格列波糖（AO128）。本发明原料及所用试剂廉价易得，立体选择性高，产率高，具有工业化生产的可能。

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，涉及一种用于治疗糖尿病药物伏格列波糖（AO128）的制备方法。

背景技术

伏格列波糖（Voglibose：AO128）全名1–((1,3–二羟基丙烷–2–基)氨基)–5–羟甲基–2,3,4,5–环己四醇，它是一类α–葡萄糖苷酶抑制剂口服降血糖药，1981年由日本武田药业有限公司首次合成，1994年该品首次以商品名Basen在日本上市，1998年在韩国上市，1999年在中国上市。伏格列波糖是继阿卡波糖之后用于预防和治疗糖尿病药物的又一重要药物。主要作用机制是：该药物能与α–葡萄糖苷酶相互竞争从而抑制糖苷酶的活性，延迟糖类的分解和吸收，让患者胰岛素分泌和糖类吸收同步进行，进而平稳降低餐后高血糖。该药物与阿卡波糖的主要区别是，它对小肠上皮绒毛膜刷状缘上的双糖水解酶有很强的抑制效果，而对α–淀粉酶几乎无抑制作用，故胃肠道副作用相对减少。

目前关于伏格列波糖的制备方法主要有五种：

方法一：从井冈霉素的发酵液中直接分离提取井冈霉醇胺（Valiolamine），然后再由化学合成得到目标产物。Horri等在1986和1989年报道了由井冈霉素提取得到的Valiolamine与酮反应制备伏格列波糖的方法（Journal of Medicinal Chemistry 1986, 29, 1038–1046; US 4803303/1989）。井冈霉烯胺可经酰化反应保护烯丙位上的氨基，然后双键经卤代反应同时分子内发生环化生成1和5位的环酰胺，至此双键被打开，再脱掉卤素原子，环酰胺发生水解得到井冈霉醇胺。伯胺与酮形成Schiff’s碱，然后还原得到伏格列波糖及一系列N–取代的衍生物。

方法二：Heinz等于1999和2000年报道了Valiolamine可经苯醌氧化氨基为亚胺，然后酸解得到Valiolone，最后在酸性条件下（如乙酸、盐酸）与丝氨酸发生胺化还原反应得到伏格列波糖（WO 9950217/1999; US6150568/2000）。

方法三：由发酵液中得到的井冈霉素A，经生物转化得到井冈霉烯胺（Valienamine），再由化学方法制备目标产物。2013年，Li等采用乙酰化保护的Valienamine，经环氧化、溴化开环和还原脱溴等制备Valiolamine，再与丝氨酸反应制备伏格列波糖（Tetrahedron2013, 69, 7031–7037）。

方法四：通过化学全合成制备伏格列波糖。Fukase等在1992年报道了从四苄基葡萄糖内酯出发先合成含羰基的关键中间体，然后与丝氨酸进行还原胺化反应，脱去苄基最终得到伏格列波糖（Journal of Organic Chemistry 1992, 57, 3642–3650; Journal of Organic Chemistry 1992, 57, 3651–3658）。