[发明专利]硫脲催化合成含氮三元并环手性化合物及其应用

说明书

本发明公开了硫脲催化合成含氮三元并环手性化合物及其应用，属于有机化学中的不对称合成领域。邻乙酰氧基苯乙炔与邻碘吲哚发生Sonogashira偶联，接着水合肼脱乙酰基，随后在有机小分子硫脲催化剂催化下，形成联烯酮中间体，接着[4+2]环加成得到轴手性吲哚去芳构化三元并环手性产物。该类产物对肝癌细胞和宫颈癌细胞等均具有较好的杀伤活性。本发明构建了三类新型含吲哚的手性骨架化合物，杀伤癌细胞作用显著，为有机活性分子库提供了一种简便、廉价、高效的合成方法，反应原料易得，产物结构丰富，产物立体选择性高。

技术领域

本发明涉及一种手性吲哚去芳构化稠环的合成方法，具体为硫脲催化合成含氮三元并环手性化合物及其应用，属于有机化学中的不对称合成领域。

背景技术

三元或多元并环化合物广泛存在于自然界中，具有重要的生理活性，如何高效地合成此类化合物也是有机合成的热门课题之一。

关于吲哚类抗癌活性化合物合成方法研究较少，公开文献报道中，作者合成了一系列1,3,4-恶二唑连接的双吲哚衍生物，并对四种抗癌活性癌细胞系(MCF-7，KB，Colo-205和A-549)进行了研究。这些新化合物与依托泊苷相比显示出显著的抗癌活性。其中，有四种化合物显示出来活性高于依托泊苷。反应方程式如下：

然而，目前含氮三元并环手性化合物结构在抗癌活性方面仍处于研究空白，并且也缺乏有效的合成方法。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明提供了如下的含氮三元并环手性化合物，其特征在于，结构如下：

其中，n＝0,1；

R¹选自Cl、H、F或CH₃；R²选自F、Cl、Br、CH₃或H；R³选自H或Br；R⁴选自甲氧基或H。

上述含氮三元并环手性化合物5或9表现出较好的抗癌活性，尤其是对肝癌细胞和宫颈癌细胞均具有良好杀伤活性。

上述结构化合物合成方法如下：采用邻乙酰氧基苯乙炔2与邻碘吲哚1或6发生Sonogashira偶联，接着水合肼脱乙酰基，随后在有机小分子硫脲催化剂催化下，形成联烯酮中间体，接着[4+2]环加成得到轴手性吲哚去芳构化三元并环手性产物。

一种合成权利要求1所述手性化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

第一步：邻碘吲哚1或6与邻乙酰氧基苯乙炔2与发生Sonogashira偶联分别生成化合物3或7；

第二步：化合物3或7脱除乙酰基分别生成化合物4或8；

第三步：化合物4或8在硫脲催化剂下环合分别生成含氮三元并环手性化合物5或9；

其中，以化合物1和2反应偶联反应得到3，随后脱乙酰基生成4，接着在硫脲催化下环合生成化合物5，反应方程式表示如下：

以化合物6和2反应偶联反应得到7，随后脱乙酰基生成8，接着在硫脲催化下环合生成化合物9，反应方程式表示如下：

进一步地，在上述技术方案中，第一步反应操作为，将邻碘吲哚1或6与邻乙酰氧基苯乙炔2，加入碱和溶剂，在PdCl2(PPh3)2和CuI催化剂存在下，分别生成化合物3或7。其中，碱优化三乙胺和二异丙胺；溶剂优选为四氢呋喃。

进一步地，在上述技术方案中，第二步反应操作为，化合物3或7在水合肼存在下脱除乙酰基分别生成化合物4或8。其中，反应溶剂优选乙腈。