[发明专利]一种3,3-二甲基苯并[C][1,2]氧杂戊硼烷-1(3H)-醇的制备方法

说明书

本发明涉及一种3,3‑二甲基苯并[C][1,2]氧杂戊硼烷‑1(3H)‑醇的制备方法，包括：在0～10℃条件下，将2‑苯基‑2‑丙醇与正丁基锂混合在正庚烷中，进行羟基的锂化，然后升温至40～60℃进行邻位碳原子的锂化；硼酸化；加入碳酸银进行分解反应，酸化水解后，对水相进行萃取、碱洗后，得到3,3‑二甲基苯并[C][1,2]氧杂戊硼烷‑1(3H)‑醇的钠盐分散相；酸化后，溶剂萃取后，减压浓缩得到3,3‑二甲基苯并[C][1,2]氧杂戊硼烷‑1(3H)‑醇。本发明提供了一种以2‑苯基‑2‑丙醇为原料制备3,3‑二甲基苯并[C][1,2]氧杂戊硼烷‑1(3H)‑醇的方法，所述方法选择了合适的锂化温度(0～10℃)得到了目标物，但同时副产物严重，而本发明选用了合适的后处理方法，将副产物酸化处理后，使其反应成目标物，由此提高了目标物的收率和纯度。

技术领域

本发明属于中间体合成领域，具体涉及一种3,3-二甲基苯并[C][1,2]氧杂戊硼烷-1(3H)-醇的制备方法。

背景技术

Mavatrep是一种口服生物有效的TRPV1拮抗剂，对hTRPV1通道具有高亲和力，抑制TRPV1激动剂与[3H]-Resiniferatoxin结合(Ki＝6.5nM)，对CYP亚型3A4，1A2和2D6的酶活性作用效果较低。所述Mavatrep的化学结构如下：

3,3-二甲基苯并[C][1,2]氧杂戊硼烷-1(3H)-醇是用于合成Mavatrep的重要原料。所述3,3-二甲基苯并[C][1,2]氧杂戊硼烷-1(3H)-醇的化学结构如下：

3,3-二甲基苯并[C][1,2]氧杂戊硼烷-1(3H)-醇。

由3,3-二甲基苯并[C][1,2]氧杂戊硼烷-1(3H)-醇制备Mavatrep的化学反应式如下：

现有技术中，制备3,3-二甲基苯并[C][1,2]氧杂戊硼烷-1(3H)-醇的方法主要有以下几种：

①合成路线为：

现有技术为：US2007/259936；WO2011/19618；US2008/146637；TetrahedronLetters，1999,vol.40,#37,p.6705–6708；Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，2011,vol.21,#7,p.2048–2054；WO2012/109164A1；Organic Process Researchand Development,2015,vol.19,#11,p.1774–1783；等。

这一合成路线是以2-(2-溴苯基)-2-丙醇为原料，合成目标产物的摩尔收率在40～82％，原料底物中带溴原子，不符合原子经济性的要求。另一方面，所述合成方法的反应温度为-70℃，反应条件苛刻，工艺成本较高。

②合成路线为：

现有技术为：Organic and Biomolecular Chemistry,2016,vol.14,#34,p.8039–8043。

这一合成路线，由于原料端位具有烯基，合成困难，原料不易得到，且摩尔收率低，文献报道只有55％。

因此，本领域需要开发一种原料易得，原子利用率高，同时反应条件不苛刻，且产品纯度高的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3,3-二甲基苯并[C][1,2]氧杂戊硼烷-1(3H)-醇的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)在0～10℃条件下，将2-苯基-2-丙醇与正丁基锂混合在正庚烷中，进行羟基的锂化，然后升温至40～60℃进行邻位碳原子的锂化；