[发明专利]miR-21和miR-21拮抗剂在抑制预防/治疗1型糖尿病中的应用

说明书

本发明公开了一种miR‑21及其拮抗剂用于预防/治疗1型糖尿病的药物中的应用。同时公开了一种用于预防/治疗1型糖尿病的药物以及一种抑制Th17炎症细胞因子表达的方法。本发明公开了所述miR‑21靶点活性成分如所述miR‑21拮抗剂能够与miR‑21竞争性结合，从而阻止miR‑21与其靶基因的互补配对，抑制miR‑21发挥作用，从而能够降低Th17炎症细胞因子的表达，减少胰岛β细胞凋亡，预防和治疗1型糖尿病。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体的是涉及一种miR-21和miR-21拮抗剂在抑制预防/治疗1型糖尿病药物中的应用。

背景技术

糖尿病是威胁人类健康的主要疾病之一，围绕糖尿病及其并发症展开的相关的预防、诊断、治疗是世界各国医药领域研发攻关的重大方向。1型糖尿病是严重威胁青壮年和少年儿童健康的重要疾病。与更常见的2型糖尿病相比，典型1型糖尿病的特点包括发病年龄较轻，起病迅速，常有自发酮症倾向，胰岛素分泌显著下降甚至缺失。1型糖尿病的发病率虽然没有2型糖尿病高，但是容易引起由高血糖引起的临床症状、酮症酸中毒、低血糖和慢性疾病等危害。

目前认为CD4⁺、CD8⁺和T淋巴细胞对胰岛β细胞的浸润及其分泌的细胞因子在1型糖尿病的发病过程中发挥着重要作用。此外，在1型糖尿病的发病过程中调节性T细胞(Treg)、B淋巴细胞、NK细胞的参与也导致了分泌胰岛素的β细胞的损伤。

目前治疗糖尿病如1型糖尿病一般包括降糖药物治疗、免疫治疗、胰岛移植等方法。

其中，降糖药物治疗方法主要包括胰岛素注射、双胍类药物、磺脲类药物、普兰林肽、咪格列唑、诺格列、德格列哚等。如胰岛素是治疗1型糖尿病的基本药物，主要来自猪胰脏和基因工程菌，能提高胰岛素基础水平，控制餐后及夜间血糖。但是药物治疗主要是控制患者的血糖水平，需长期坚持使用，影响患者的生活质量。且控制血糖的方法可能会引起胰岛素释放不受血糖调控，或者血糖释放不符合生理节律等，患者的血糖往往波动较大，且容易引起低血糖晕厥。咪格列唑、诺格列、德格列哚等药物可使1型糖尿病空腹血糖降低，但此类药物因为有升高血压的作用，应用受到限制。

免疫治疗方法中，虽然通过腺病毒载体在小鼠中表达IL-10，可以降低胰岛炎症，促进胰岛β细胞增殖，减少胰岛β细胞凋亡率。另外，IL-12p40在小鼠胰岛β细胞中过表达后，可以抑制IFN-γ的产生，从而减缓胰岛炎的发生。但是目前都还处于临床试验阶段，包括采用白介素和调节性T细胞、伊马替尼、阿巴西普、teplizumab、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等。该方法目前暴露的问题是，对胰岛保护时间较短，且疗效存在个体性差异。

胰岛移植虽然可以延缓患者对胰岛素注射的依赖，但不能根本解决胰岛细胞的抗体、机体自身的排异反应及免疫抑制剂对β细胞本身的毒害作用，同时同源胰岛来源困难、移植后胰岛存活率低、免疫抑制剂的副作用及移植成本高昂。

最近的研究发现部分miRNA与胰岛素分泌，胰岛发育以及血糖调控过程也密切相关。由于通常一个miRNA可以调控数十甚至上百个基因。到目前为止，已经发现了数以千记的人类的miRNA，据初略估计它们控制了50％的人类基因表达，但其中只有少数miRNA的功能得到了确定。其中，MiR-21是较早发现的人类miRNA之一，其作为癌基因参与转录后基因调控，在细胞的分化、增殖和凋亡都起着重要的作用。目前发现MiR-21与肿瘤发生的关系密切，它最初是被发现在一系列实体瘤中(包括乳腺、肺、结肠、胃和胰腺)过度表达，另外，miR-21的过表达也发现与炎症疾病如结肠炎和银屑病相关。在2008年Pezzolesi等发现miR-21调控肿瘤抑制基因PTEN的表达，其差异表达是Cowden综合症的致病原因之一；miR-21还被发现与肺癌和大肠癌的预后不良相关，其原因是过表达的miR-21导致了另一个肿瘤抑制基因PDCD4的表达降低。虽然大量数据显示miR-21与肿瘤发生的关系密切，但其与1型糖尿病的发病是否直接相关尚未见报导。

发明内容