[发明专利]一种苝酰亚胺-野尻毒素衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种苝酰亚胺‑野尻毒素衍生物及其制备方法与应用，苝酰亚胺‑野尻毒素衍生物的化学结构式如式（I）所示，其是以苝酐为原料，经缩合反应、click反应和脱乙酰化反应制备而得。该化合物可在水溶液中形成稳定超分子组装体，其对糖苷酶，特别是甘露糖苷酶具有良好的抑制活性，且选择性强，在小鼠体内显示了优异的降糖效果，在超分子多效价糖苷酶抑制剂方面具有应用前景。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地说是涉及一种苝酰亚胺-野尻毒素衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

糖尿病(Diabetes mellitus)是严重威胁人类健康的疾病。世界卫生组织(WHO)调查显示目前全球有超过4.2亿人患有糖尿病，预计到2040年患病人数将达到6.42亿(JAMA2017,317,1015-1016.)。糖尿病主要分为I型和II型糖尿病，其中II型糖尿病约占所有患者的90～95％。口服降糖药物是治疗II型糖尿病的主要方法，其中α-糖苷酶抑制剂显示了好的疗效和低的副作用。

目前上市的用于治疗II型糖尿病的α-糖苷酶抑制剂有三种：伏格列波糖、阿卡波糖和米格列醇等(J.Med.Chem.2012,55,10345-10346.)。其中米格列醇作为第三代糖苷酶抑制剂显示了更好的疗效和更低的副作用。米格列醇是1-脱氧野尻毒素的衍生物，而1-脱氧野尻毒素是从桑叶中提取的分子，显示了强效的糖苷酶抑制活性。

近年来，人们研究发现多效价的1-脱氧野尻毒素分子显示了更好的糖苷酶抑制活性(ChemBioChem 2014,15,1239-1251；Org.Biomol.Chem.2015,13,9894-9906；J.Mater.Chem.B 2017,5,6428-6436.)。目前，人们通过共价键方法合成了大量基于1-脱氧野尻毒素分子修饰的富勒烯衍生物(Chem.Eur.J.2018,24,2483-2492.)、环糊精衍生物(Chem.Eur.J.2011,17,13825-13831)、糖衍生物(Chem.Eur.J.2017,23,9022-9025.)和聚合物(Bioconjugate Chem.2015,26,766-772.)等的多效价糖苷酶抑制剂，显示了增强的糖苷酶抑制活性，如1-脱氧野尻毒素分子修饰的环糊精衍生物，其糖苷酶抑制活性的K_i值为0.022μM，好于其单体分子效果的610倍(ChemBioChem 2013,14,2038-2049.)。1-脱氧野尻毒素分子修饰的富勒烯衍生物(Chem.Eur.J.2018,24,2483-2492.)的多效价糖苷酶抑制活性的K_i值为0.0018μM，好于其单体分子效果的944倍。而1-脱氧野尻毒素分子修饰的环肽分子，其多效价糖苷酶抑制活性的K_i值更是达到了0.0011μM，好于其单体分子效果的4747倍(Chem.Eur.J.2016,22,5151-5155.)。

尽管基于野尻毒素分子构筑的多效价糖苷酶抑制剂已经取得了丰硕的成果，然而，关于超分子多效价糖苷酶抑制剂的研究较少。已知的基于野尻毒素分子的化合物，如胆酸修饰的野尻毒素分子、脂肪链修饰的野尻毒素分子、萘酰亚胺修饰的野尻毒素分子以及主客体调控的离子型的苝酰亚胺-野尻毒素分子等，由于其溶解度低或者糖苷酶作用较弱等原因，不适于作为超分子多效价糖苷酶抑制剂。因此，开发并合成新型、高活性的超分子多效价糖苷酶抑制剂成为最大的挑战。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种苝酰亚胺-野尻毒素衍生物。

本发明的目的之二是提供一种苝酰亚胺-野尻毒素衍生物的制备方法。

本发明的目的之三是提供一种苝酰亚胺-野尻毒素衍生物的应用。

本发明的目的之四是提供一种自组装糖苷酶抑制剂。

本发明的目的之一是这样实现的：

一种苝酰亚胺-野尻毒素衍生物，其化学结构式如式(I)所示：