[发明专利]一种奈韦拉平中间体的制备方法

权利要求书

1.一种奈韦拉平中间体的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：

步骤1、取氨水、氰乙酸甲酯及双乙甲酯发生环合反应生成羟基物：2,6-二羟基-3-氰基-4-甲基吡啶；

步骤2、将所得羟基物控温45℃内并滴加三乙胺，在该温度下通入氯气至反应完全，通氯气的速率为10-15kg/h，得氯化物：2,6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶；

步骤3、投入浓硫酸，加入所得氯化物反应后，加水进行水解反应，得水解物：2,6-二氯-3-酰胺基-4-甲基吡啶；

步骤4、将所述水解物与降解试剂次氯酸钠经Hofmann反应，得到奈韦拉平中间体2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶；

所述各组分的摩尔比为，羟基物：氯气：浓硫酸：次氯酸钠＝1：2.0-2.5：2.8-3.2：3.6-4.0。

2.如权利要求1所述的奈韦拉平中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤1中的具体操作为，投入纯化水和氨水，加料完毕降温至小于等于15℃，开始滴加99％氰乙酸甲酯，再滴加99％双乙甲酯，滴加结束后，保温10-15℃30分钟，然后升温至20-25℃，并在此温度内保温1小时，再缓温升温至70-75℃，并在此温度内保温3小时。

3.如权利要求1所述的奈韦拉平中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤1中反应完成后，即析出针状物料后，降温至20℃抽滤，母液抽至另一釜内升温至60-65℃用硫酸调PH值至7，搅拌半小时，然后降温至15℃抽滤，母液进污水处理站，所得物料用热水90℃真空烘料12小时，烘干水分小于1％。

4.如权利要求1所述的奈韦拉平中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤2中的具体操作为，投入步骤1所得的羟基物，加料结束后，控温45℃内滴加99％三乙胺，在该温度下通入氯气，待通氯结束后，保温反应3小时，再升温至105℃，并搅拌30分钟开升温至140-145℃并保温10-12小时，测含量在99％以上则反应结束，在另一个反应釜内加水并冷冻至10℃以内，将反应好的物料放入水中，控温45℃以内，放料结束后保温30-35℃保温40分钟，抽滤，水洗再抽干后，将甩干的物料水浴控温80℃真空烘料8小时出料。

5.如权利要求1所述的奈韦拉平中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤3中的具体操作为，投入98％浓硫酸，控温40℃加入所述步骤2所得的氯化物，加料完毕保温搅拌40分钟，后升温至120℃，并保温搅拌2小时检测终点，以氯化物的原料点消失为准，然后降温至60℃，在另一反应瓶内加入水，将物料放入水中，并控温40℃以内，放料结束后，保温搅拌40分钟，降温至20℃抽滤，滤饼用水洗涤再抽干。

6.如权利要求1所述的奈韦拉平中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤4中的具体操作为，反应釜中投入水，所述步骤3所得的水解物，然后再加入颗料状氢氧化钠，控温30-35℃，并在此温度下保温1小时，然后控温25-30℃滴加次氯酸钠，以体系澄清为准，待料液澄清后加入活性炭搅拌1小时后压滤，将滤液保温30-35℃，2小时后升温至50-55℃，然后保温10-12小时抽滤，并用水冲洗滤饼，得奈韦拉平中间体2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶粗品。

7.如权利要求6所述的奈韦拉平中间体的制备方法，其特征在于，所述用水冲洗滤饼后，对所得粗品进行精制操作：在反应釜中投入三批所得粗品，然后再投入水和粒碱，升温至50-55℃保温搅拌2小时离心，水洗滤饼。