[发明专利]一种奈韦拉平中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种奈韦拉平中间体的制备方法，包括：取氨水、氰乙酸甲酯及双乙甲酯发生环合反应生成羟基物：2,6‑二羟基‑3‑氰基‑4‑甲基吡啶；滴加三乙胺，在该温度下通入氯气，至反应完全，得2,6‑二氯‑3‑氰基‑4‑甲基吡啶；投入浓硫酸，后升温至120℃反应3‑5h，后降温至60℃,加水进行水解反应，得2,6‑二氯‑3‑酰胺基‑4‑甲基吡啶；加降解试剂次氯酸钠经Hofmann反应，得到奈韦拉平中间体2,6‑二氯‑3‑氨基‑4‑甲基吡啶。本发明在氯化反应中，由通常用的三氯氧磷改为直接通氯气，解决了废水含量过高难处理，和三氯氧磷恶臭的气味问题，且产品一次性收率90.1％。

技术领域

本发明涉及物质合成技术领域，尤其涉及一种奈韦拉平中间体的制备方法。

背景技术

奈韦拉平(Nevirapine,I)，化学名为11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2’,3’-e][1,4]-二氮杂卓-6-酮,是HIV-1非抗核苷类逆转录酶抑制剂。1996年6月24日被FDA批准与核苷类药物用于治疗成人HIV感染。奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶直接连接并且通过使此酶的催化端破裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性。

申请号为：“CN201010611305.8”，名称为“一种制备奈韦拉平的方法”，公开了一种制备奈韦拉平的方法，包括：A、将结构如式(II)所示的2-氯-3吡啶羧酸与碳酰二咪唑反应生成活性酰胺；B、将步骤A中生成的活性酰胺与结构如式(I)所示的2，6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶反应生成N-(2，6-二氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-氯烟酰胺；C、步骤B所得的N-(2，6-二氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-氯烟酰胺与环丙胺进行亲核取代反应，得到的产物再进行环合得到结构如(III)所示的2-氯代奈韦拉平；D、步骤C中结构如(III)所示的2-氯代奈韦拉平在催化剂作用下，与非氢气氢源发生氢化反应，得到结构如(IV)所示的奈韦拉平；本发明的目的是为了提供一种成本低廉、环境友好、安全性较高的、适合生产的一种制备奈韦拉平的方法。

其中所述的2，6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶是合成抗艾滋病药物奈韦拉平的关键中间体，对其合成方法的研究具有重要的经济价值和意义。现有合成2，6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶的方法中，多存在反应路线长、产品收率低、反应条件苛刻的缺点。奈韦拉平中间体2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法中的氯化反应中通常采用三氯氧磷，而一方面三氯氧磷具有严重的恶臭气味，且容易中毒，其中毒机理是三氯氧磷水解产生磷酸和盐酸(氯化氢水溶液)，一般情况下，氯化氢对皮肤粘膜有刺激和烧灼作用，重者可引起充血、水肿甚至坏死；大量吸入可引发肺水肿，导致通气功能障碍，出现胸闷、气急、呼吸困难等临床症状；另一方面奈韦拉平中间体合成反应中，会产生大量的废水，这些废水需经过处理后才能排放。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供了一种奈韦拉平中间体的制备方法，在氯化反应中，直接通氯气，解决了废水含量过高难处理和三氯氧磷恶臭的气味问题，且通过控制反应温度及物料配比，产品一次性收率达90.1％。

本发明是这样实现的：

本发明提供了一种奈韦拉平中间体的制备方法，其包括如下步骤：

步骤1、取氨水、氰乙酸甲酯及双乙甲酯发生环合反应生成羟基物：2,6-二羟基-3-氰基-4-甲基吡啶；其反应路线如下：

步骤2、将所述所得羟基物中控温45℃内并滴加三乙胺，在该温度下通入氯气，通氯速率为10-15kg/h，至反应完全，得氯化物：2,6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶；其反应路线如下：

步骤3、投入浓硫酸，加入所得氯化物，后升温至120℃反应3-5h，后降温至60℃,加水进行水解反应，得水解物：2,6-二氯-3-酰胺基-4-甲基吡啶；