[发明专利]一种大黄酸酯衍生物及其制备方法与应用

说明书

本方案公开了抗菌类化合物领域的一种大黄酸酯衍生物，其化学结构通式如下(Ⅱ)：其中，R为1～5个碳原子的链状取代基或3～6个碳原子的环烷基或芳香烃基。抗菌活性测试证明，这类结构新颖的大黄酸酯衍生物对耐甲氧西林金黄色葡萄菌(MRSA)有抗菌活性。一些目标物对耐甲氧西林金黄色葡萄菌(MRSA)有显著抗菌作用，优于对照药苯唑西林，接近对照药万古霉素，可作为抗耐甲氧西林金黄色葡萄菌(MRSA)候选化合物研究。

技术领域

本发明属于抗菌类化合物领域，具体涉及一种大黄酸酯衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

抗生素的发现给感染性疾病的治疗带来了前所未有的福音。然而，随着抗生素在临床的过度使用甚至滥用，抗生素耐药菌也相继出现，日益增多。其中，1961年发现的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有高致病率和死亡率等特点，临床治疗非常棘手。目前，在临床上，治疗MRSA感染的最后一道防线是以万古霉素为代表的糖肽类抗菌药物，然而，随着耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)的发现与检出，今后，MRSA可能面临无药可以治疗的地步。因此研究新的抗MRSA药物具有重要意义。

天然产物由于结构类型与生物活性的多样性,近年来，从天然产物中发现具有临床应用前景的抗MRSA活性候选化合物成为研究的热点。

大黄酸，自1844年Schossberger等首次从天然植物大黄中提取、纯化、鉴定及结构确认后，一系列的研究表明大黄酸具有广泛的药理活性，如抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗病毒、抗氧化、降糖降脂、保肝抗纤维化等作用。

但是，由于大黄酸具有蒽醌类三环芳香结构，它的溶解性并不是特别的理想，不溶于水、乙醇及大多数有机溶剂，体内生物利用度较低，这极大的限制了大黄酸在临床方面的应用。因此，对大黄酸进行结构改造，改善其理化性质，并进一步研究其生物活性，十分有必要。

基于上述原因，根据现代药物设计理论及有机合成实验技术，本发明设计合成了一系列全新结构的大黄酸酯衍生物进行抗菌活性研究。以获取抗耐甲氧西林金黄色葡萄菌(MRSA)候选化合物，进一步深入研究。

发明内容

为达到上述目的，本发明在前期抗菌药物研究基础上，结合现代药物设计理论及有机合成实验技术，设计合成了系列新型大黄酸酯衍生物。

本方案中的一种大黄酸酯衍生物，化学结构通式如下(Ⅱ)：

其中，R为(1)1～5个碳原子的链状取代基、(2)3～6个碳原子的环烷基、(3)芳香烃基中的一种，R₁(1)1～5个碳原子的链状取代基、(2)3～6个碳原子的环烷基、(3)芳香烃基中的一种。

大黄酸酯衍生物的制备方法，其操作过程为：将大黄酸、中间体(Ⅰ)、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-丙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体按照1：1.1：0.5摩尔比投料加入三颈瓶中，再于0～5℃下加入摩尔比为1：0.8的DCC、DMAP于所述三颈瓶中，最后按1mmol大黄酸的用量加入20～50mL无水二氯甲烷于所述三颈瓶中，将所述三颈瓶放入超声合成仪中，在功率80～100W，升温至20～25℃，反应15～30min后过滤，减压浓缩，得到粗品，再用柱色谱分离纯化，最后得到目标产物(Ⅱ)；

反应式为：

反应条件a为离子液体1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-丙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐，b为超声反应条件，超声功率80～100W。

该方法中离子液体和超声条件下合成对该反应的发生有高效的协同促进作用。基于该方法获得的目标产物(Ⅱ)的收率高，可达到81％～88％。