[发明专利]克立硼罗中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种克立硼罗中间体的制备方法，克立硼罗中间体具有式Ⅵ所示结构，包括式Ⅰ化合物和卤化苄接触反应，得式Ⅱ化合物；式Ⅱ化合物和碱金属硼氢化物接触反应，得式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物和化合物a接触反应，或者式Ⅲ化合物和二氢吡喃接触反应，得式Ⅳ化合物；化合物a为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、氯甲基甲醚；式Ⅳ化合物和异丙基氯化镁溶液接触反应；将接触反应所得溶液加入化合物b与第四有机溶剂混合液中进行接触反应，再加入盐酸接触反应，得式Ⅴ化合物；化合物b为2‑烷氧基‑4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧硼戊环、三异丙基硼酸酯或三甲基硼酸酯；式Ⅴ化合物进行氢化反应，得式Ⅵ化合物；

技术领域

本发明属于制药技术领域，更具体地，涉及一种克立硼罗中间体的制备方法。

背景技术

湿疹是由多种内外因素引起的过敏性炎症性皮肤病，以皮损对称分布、多形损害、瘙痒剧烈、有渗出倾向、反复发作等为显著特征。本病缠绵难愈，临床治疗棘手，对患者的身心健康造成了较大影响。

目前，西医学以抗组胺类药物、糖皮质激素以及收敛、保护制剂等对症治疗为主，此类药物虽可控制症状，但停药后易复发，且长期、反复、大面积使用可引起患儿局部毛细血管扩张、皮肤色素沉着等不良反应。克立硼罗为非激素类药物，具有使用方便、不良反应小、复发率低等优势，并且具有较高的临床应用价值。

CN106928264报道克立硼罗的合成路线(如图1所示)，其中公开了1,3-二氢-1,5-二羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环(克立硼罗中间体)的合成路线。该方法用到了有机钯催化剂和双联频哪醇硼酸酯，起始原料价格昂贵

发明内容

本发明的目的是提供一种克立硼罗中间体1,3-二氢-1,5-二羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环的制备新工艺，该制备方法不涉及有机钯催化剂及苛刻的反应条件，工艺成本低，能够更好的应用于工业化生产。

为了实现上述目的，本发明提供一种克立硼罗中间体的制备方法，所述克立硼罗中间体具有式Ⅵ所示结构，

该制备方法包括如下步骤：

(1)在第一有机溶剂和第一碱的存在下，将式Ⅰ所示化合物和卤化苄进行接触反应，得到式Ⅱ所示化合物；

(2)在第二溶剂存在下，将所述式Ⅱ所示化合物和碱金属硼氢化物进行接触反应，得式Ⅲ所示化合物；

(3)在第三有机溶剂和第二碱存在下，将所述式Ⅲ所示化合物和化合物a进行接触反应，得到式Ⅳ所示化合物；或者在第三有机溶剂和第一催化剂的存在下，将所述式Ⅲ所示化合物和二氢吡喃进行接触反应，得到式Ⅳ所示化合物；其中，所述化合物a为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或氯甲基甲醚；

其中，R₁为三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、甲基甲醚基或四氢吡喃基；

(4)在第四有机溶剂和保护气体存在下，将所述式Ⅳ所示化合物和异丙基氯化镁溶液进行接触反应；然后将接触反应所得溶液加入化合物b与第四有机溶剂的混合液中进行接触反应，再加入盐酸接触反应，得到式Ⅴ所示化合物；其中，所述化合物b为2-烷氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环、三异丙基硼酸酯或三甲基硼酸酯；

(5)在第五溶剂和第二催化剂的存在下，将所述式Ⅴ所示化合物进行氢化反应，得到式Ⅵ所示化合物；

本发明的技术方案具有如下优点：

(1)本发明的制备硼酸过程中采用格式试剂替代有机钯催化剂，价格低廉，反应条件温和，不会产生钯残留。

(2)本发明的制备方法不需要在严苛的深冷条件下进行反应。