[发明专利]制备无定型右旋兰索拉唑的方法

说明书

本发明提供了一种制备无定型右旋兰索拉唑的方法，步骤如下：a.将右旋兰索拉唑分散在水中，制得右旋兰索拉唑悬浮液；b.步骤a制得的向右旋兰索拉唑悬浮液中加入碱，控制温度为10～40℃，搅拌条件下反应生成右旋兰索拉唑碱金属盐，过滤，水淋洗，干燥后备用；c.将步骤b制得的右旋兰索拉唑碱金属盐加入到氯化钠和酸的混合溶液中，控制温度为‑20℃～10℃，搅拌条件下反应生成右旋兰索拉唑，过滤，水淋洗，得湿品，然后将湿品在20～45℃下真空干燥得无定型右旋兰索拉唑。本发明的方法不需要有机溶剂，具有实施方便、成本低和环保的特点，且适合商业生产。使用本发明的方法制得的右旋兰索拉唑完全呈无定型状态，且水分含量低，HPLC纯度高，稳定性好。

技术领域

本发明涉及无定型右旋兰索拉唑，具体涉及制备无定型右旋兰索拉唑的方法。

背景技术

右旋兰索拉唑的公知化学名称为(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或(+)-2-[(R)-{[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。右旋兰索拉唑首次公开在BiochemicalPharmacology(1991)，42(10)，1875-8中，并且据称由于具有抑制(H+-K+)-ATP酶的能力而具有抗分泌的活性。右旋兰索拉唑的化学结构式如下：

右旋兰索拉唑在美国可以以Takeda Pharmaceuticals America Inc.销售的使用商标KAPIDEX的产品的形式获得，其用于治疗与胃食管反流病(GERD)相关的症状性非糜烂性胃食管反流病-胃灼热和糜烂性食管炎。

中国专利CN1150186C公开了一种右旋兰索兰索拉唑的结晶和制备该结晶的方法。但在配置药物组合物过程中，晶型原料在均一性、流动性等方面都不如无定型原料。

现有制备无定型右旋兰索拉唑的方法一般都是先用大量有机溶解溶解产品，然后浓缩蒸馏去除溶剂或者更好一点采用薄膜浓缩去除溶剂，还有就是反溶剂结晶法，例如用乙醇溶解，然后将溶解的料液加至正庚烷中，结晶出来，这种方法正庚烷的需要量非常大，不利回收，且正庚烷残留大，导致产品不稳定。此外，现有制备无定型右旋兰索拉唑的方法由于需要大量溶剂进行重复结晶操作，存在收率损失的问题，不经济且不环保，商业可行性较低。可见，目前仍然需要一种简单的、有成本效益的、环保的且商业上可行的方法来直接利用结晶右旋兰索拉唑制备出高纯度的无定型右旋兰索拉唑，并使产品更加稳定。

比如：中国专利CN102108076A公开了一种制备无定型右旋兰索拉唑的方法，该方法将右旋兰索拉唑或其晶体溶于单一或混合溶剂，温度在-25℃～-5℃，在碱性条件下析出固体，制得。其需要水溶性溶剂氨水和甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮或其混合物，还有非水溶性溶剂酯类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂或其混合物，需要用到很多有机溶剂。

再比如：中国专利CN101977909A公开了从包含右旋兰索拉唑溶液中除去溶剂制备无定型的方法，溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜和水中任意一种或多种，除溶剂方法有蒸发除去、喷雾干燥除去、薄膜干燥除去、冷冻干燥除去，该方法使用了大量的有机溶剂，除溶剂过程能耗高，环境不友好。

发明内容

为克服现有技术中所存在的上述不足，本发明提供了制备无定型右旋兰索拉唑的方法。本发明的方法不需要有机溶剂，具有实施方便、成本低和环保的特点，且适合商业生产。使用本发明的方法制得的右旋兰索拉唑完全呈无定型状态，且具有水分含量低，HPLC纯度高的特点。

实现本发明上述发明目的的技术方案之一：制备无定型右旋兰索拉唑的方法，该方法不使用有机溶剂，整个反应过程在单一水系里完成，步骤如下：

a.将右旋兰索拉唑分散在水中，制得右旋兰索拉唑悬浮液；