[发明专利]一种透明质酸-甲氨蝶呤自组装纳米胶束及其制备方法

说明书

本发明公开的一种透明质酸‑甲氨蝶呤自组装纳米胶束及其制备方法，属于纳米药物制剂技术领域，将透明质酸与甲氨蝶呤通过含有二硫键的胱胺链接，再经透析法制备得到透明质酸‑甲氨蝶呤自组装纳米胶束。本发明通过利用带有二硫键的胱胺作为链接因子，将MTX与透明质酸相连，形成自组装胶束，一方面利用了透明质酸可以与肿瘤细胞特异性结合，使聚合物胶束具有靶向性，能够使药物有目标性的载入病灶部位，另一方面利用二硫键的谷胱甘肽响应性，实现药物的控制释放。

技术领域

本发明属于纳米药物制剂技术领域，具体涉及一种透明质酸-甲氨蝶呤自组装纳米胶束及其制备方法。

背景技术

肿瘤为不按照人正常细胞的新陈代谢规律生长，不受约束和控制的异常的细胞集团。在临床上，科学家们一直与肿瘤做抗争，但肿瘤治愈率仍未表现出显著提高趋势。陈万青带领其团队对全国肿瘤登记中心数据进行整理分析，报告显示：2015年中国恶性肿瘤发病人数为429.2万，死亡281.4万。在城市中，每10万人中有191.5人发病，每10万人中有109.5人死亡；而在农村中，这两项数据明显高于城市，每10万人中有213.6人发病，每10万人中有149.0人死亡。通过近十年来数据显示，随着我国日益转变的疾病模式和日趋明显的人口老龄化，我国肿瘤疾病负担渐渐增加，发病率呈明显上升趋势，死亡率也有所提高。

化学治疗是除手术外治疗癌症的最重要手段，主要存在两大问题：一是药物的毒副作用大，使接受化疗的癌症病人白细胞、红细胞及血小板数量的减少，病人出现恶心、呕吐以及脱发等副作用，甚至危及生命。二是肿瘤(癌细胞)的耐药性，尽管大多数癌症病人在化疗初期对药物有所反应，但最终肿瘤的耐药性机制往往导致了化疗的失败、病人死亡。传统纳米药物传递系统也存在载体制备复杂、载药率低、药物释放可控性差、易产生耐药性等不足，尤其是大多研究局限在以单一纳米给药形式实现复杂肿瘤治疗的目标上，一旦肿瘤组织中少量细胞对所使用的化疗药物产生耐药性，便易造成肿瘤复发。因此，如何利用药物输送手段提高治疗的肿瘤靶向性，并克服肿瘤细胞的耐药性一直是肿瘤治疗研究者面临的挑战。

胶束具有主动肿瘤靶向能力，因此利用胶束输送药物可明显增加药物的生物利用度，显著增加药物的抗癌能力和减少其毒副作用。聚合物胶束是近20年来快速发展起来的一种新型纳米载体，是由两亲性的聚合物在水中达到临界胶束浓度后自组装形成的具有疏水性内核和亲水性外壳的核-壳结构。聚合物胶束载药范围广、结构稳定、具有良好的通透性和滞留效应(EPR)，能够使药物有效地到达靶点且性能可以精确控制，其聚合物链上具有多种功能基团，疏水性核具有良好的载药及控制药物释放的能力，亲水外壳可以提高胶束的稳定性。

还原响应性的聚合物胶束是近年来的研究热点，氧化还原响应的聚合物胶束通常在聚合物的主链、侧链或交联结构中存在二硫键。二硫键是一种广泛存在于人体的化学键，在体液循环和细胞外介质中能够稳定存在，谷胱甘肽(GSH)是一种还原性物质，能使二硫键断裂生产硫醇，在细胞外液中含有微摩尔量的GSH，而在细胞内液中GSH的浓度高达10mmol/L左右，是细胞外液的100-1000倍，从而使得药物在细胞内选择性释放成为可能。另外，肿瘤细胞中谷胱甘肽(GSH)的浓度远远高于正常组织环境，所以二硫键容易断裂。

甲氨蝶呤(MTX)是一种有效的抗肿瘤药物，但现在临床上多为片剂和针剂，使用后释放药物无目标确定性，人体内各个部位均有吸收和代谢。这也就是的MTX在抗肿瘤的同时毒副作用也较大。与MTX相同情况的抗癌药物还有很多。因此，如何有效提高药物的靶向性和生物利用度、降低毒副作用是亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种透明质酸-甲氨蝶呤自组装纳米胶束及其制备方法，该自组装纳米胶束具有靶向性、稳定性、且能够实现药物的控制释放；该制备方法合成路线设计合理、操作简单。

本发明是通过以下技术方案来实现：