[发明专利]具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的芳基苯并呋喃类衍生物

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及一种具有α‑葡萄糖苷酶抑制活性的芳基苯并呋喃类衍生物与制备方法，及该类衍生物在预防和/或治疗2型糖尿病的组合物、药物、保健品上的应用。本发明通过化学合成的方法，以芳基苯并呋喃环的母核结构为合成目标，设计并合成了一系列芳基苯并呋喃类化合物。应用计算机辅助药物设计方法，结合体内外药理活性评价实验，以α‑葡萄糖苷酶为靶标蛋白，对其相关的生物活性及构效关系进行了深入评价与探讨，为寻找发现高效低毒的α‑葡萄糖苷酶抑制剂类药物先导化合物提供坚实的物质基础。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种芳基苯并呋喃类衍生物及其制备方法，该衍生物具备α-葡萄糖苷酶抑制活性，该衍生物能用于制备预防和/ 或治疗2型糖尿病的组合物、药物、保健品。

背景技术

糖尿病是一种严重威胁人类健康的代谢性疾病，以高血糖为其主要生理特征。1型糖尿病是由于胰岛素缺乏所导致，约占糖尿病人群的5～10％，而2 型糖尿病主要是由胰岛素抵抗引起，是最常见的类型。糖尿病在所有年龄段人群中的世界患病率正呈逐年上升的趋势，据估计，其患病率由2000年的 2.8％(17.1亿)上升到2030年的4.4％(33.6亿)。糖尿病常常伴随着多种严重的并发症，如尿毒症、中风、神经性疾病、肾衰竭和心血管疾病等[1]。

近些年来，许多研究者关注并致力于研究开发各种有效途径用于临床糖尿病的预防和治疗，并取得了丰富的研究成果。陆续有多种治疗途径和新兴药物被应用于不同类型糖尿病的临床防治。当前，对于2型糖尿病的治疗途径主要包括口服降糖药，如磺酰脲类药物、噻唑烷二酮类、二甲双胍类以及α- 葡萄糖苷酶抑制剂。新型的治疗药物主要包括多肽类，如GLP-1激动剂(艾塞那肽、利拉鲁肽)、DDP-IV抑制剂(西他列汀、维达列汀)、大麻素受体 1型拮抗剂、胆酸结合剂等[2]。对于2型糖尿病，延迟或抑制机体内碳水化合物的消化和吸收是调控餐后高血糖的重要治疗方向。其中，当前对于2型糖尿病重要的治疗途径之一就是通过抑制α-葡萄糖苷酶的活性来降低餐后的血糖水平[3]。α-葡萄糖苷酶是一种膜结合蛋白，主要的生理功能是将寡聚糖和双糖转化为葡萄糖。而得到的葡萄糖被吸收进入血液，从而导致血糖水平显著性升高。随着α-葡萄糖苷酶的重要生理功能被不断认识与挖掘，α-葡萄糖苷酶已被认为是2型糖尿病治疗的重要的潜在靶标蛋白之一。因此，α-葡萄糖苷酶抑制剂在餐后控制和延缓碳水化合物的消化水解以及单糖吸收等方面发挥着非常重要的生理作用[4]。具有新颖结构类型的高效低毒的α-葡萄糖苷酶抑制剂的发现也引起众多药物化学家们的兴趣，许多研究工作都致力于开发具有潜在成药性的新型α-葡萄糖苷酶抑制剂。在临床上，一些已知的α-葡萄糖苷酶抑制剂，如Voglibose、Miglitol、Acarbose和1-Deoxynojirimycin (DNJ)，被用于临床2型糖尿病的治疗，主要均通过降低血浆中较高的葡萄糖水平来发挥药理作用。但是，在这些药物的治疗过程中，都伴随着出现许多较为严重的不良反应，如腹痛、腹泻、肠胃胀气、过敏及皮肤问题等[5]。因此，寻找和发现高效低毒且具有新颖结构的α-葡萄糖苷酶抑制剂对于糖尿病及其相关并发症的治疗和人体代谢学等方面具有非常重要的研究价值。

苯并呋喃类化合物，一直以来都是众多研究者们所关注的热点结构。无论是新结构类型的发现、新生物活性的发现，还是新作用机制的发现等方面都聚集了很多科研小组的研究兴趣，并取得了丰富的研究成果。苯并呋喃是一类具有新木质素骨架类型的化合物，分布于自然界多种高等植物中，且具有广泛的生物学活性，如抗病毒、抗肿瘤、抗真菌、抗氧化、免疫调节及心血管疾病方面等。综述近年来对芳基苯并呋喃类化合物的研究进展，其研究工作多集中在苯并呋喃类骨架化合物的分离鉴定、衍生物库的构建合成及构效关系的探讨、生物活性的筛选及药理作用机制等方面的深入研究，尤其是构建苯并呋喃环新方法的不断发现。