[发明专利]一种合成安罗替尼及其盐酸盐的方法

权利要求书

1.一种1-（（4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹啉-7-基氧基）甲基）环丙胺或其盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）制备4-(4-氨基-2-氟-3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇：7-(苄氧基)-4-(2-氟-3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉在催化剂作用下于有机溶剂中进行还原反应得到4-(4-氨基-2-氟-3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇的有机溶剂溶液；所述的催化剂为钯碳；

（2）制备4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇：4-(4-氨基-2-氟-3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇的有机溶剂溶液在酸的作用下脱保护并自身关环一步得到4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇；所述的酸为1~36%的氯化氢水溶液；

（3）制备(1-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯：4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇与(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲基 4-甲基苯磺酸酯于有机溶剂中在催化剂及碱的作用下，缩合得到(1-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯；和

（4）制备1-（（4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹啉-7-基氧基）甲基）环丙胺盐酸盐：(1-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯于有机溶剂中在氯化氢作用下脱去保护基并重结晶，得到1-（（4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹啉-7-基氧基）甲基）环丙胺盐酸盐；或

（5）制备1-（（4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹啉-7-基氧基）甲基）环丙胺：(1-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯于有机溶剂中在氯化氢作用下脱去保护基并经碱游离后，得到1-（（4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹啉-7-基氧基）甲基）环丙胺。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的催化剂使用量为7-(苄氧基)-4-(2-氟-3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉的1~10wt%。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述还原反应使用的氢气压力为0.1MPa~1MPa。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的反应温度为40~60度。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的反应温度为40~60度。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）、（2）中，所述的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的催化剂为碘化钾或碘化钠。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的催化剂使用量为4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇的1~10wt%。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠或叔丁醇钾。