[发明专利]一种合成安罗替尼及其盐酸盐的方法

说明书

本发明涉及一种合成安罗替尼及其盐酸盐的方法，具体地，所述方法包括如说明书中所述的步骤(1)至(3)和步骤(4)或(5)。本发明的方法极大地简化了工艺流程，适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种新的合成安罗替尼及其盐酸盐的方法。

背景技术

安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重功效。安罗替尼是目前晚期非小细胞肺癌抗血管生成靶向药物中仅有的单药有效的口服制剂，不良反应较轻，患者耐受性较好，有望成为晚期非小细胞肺癌患者三线治疗的标准用药。此外，安罗替尼不仅对非小细胞肺癌，而且对软组织肉瘤、卵巢癌等多个癌种均有很好的治疗效果。

安罗替尼的化学名为1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉 -7-基氧基)甲基)环丙胺，其化学结构式为：

目前市场销售的是安罗替尼的盐酸盐，

原研公司的专利US2010/0048599和US2016/030483公开了一种制备安罗替尼盐酸盐及其游离碱的合成路线，如下所示：

该路线相对较长，步骤较多，操作比较繁琐。铁粉还原步骤产物溶解度较差，与副产物铁泥分离比较困难。第五步反应所使用的环丙烷片段原料稳定性较差，不利于原材料的质量控制及保存。钯催化步骤过于靠近API步骤，不利于终产品质量的重金属残留控制。为了寻求更加有效简单地制备安罗替尼，有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉从而适合工业化生产的安罗替尼的合成方法。

发明内容

针对现有技术中存在的不足和缺陷，本发明的目的是提供一种1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺盐酸盐(安罗替尼盐酸盐)的合成方法，该方法工艺路线合理、操作简洁、试剂易得和收率高而得以满足工业化放大生产要求。

本发明涉及提供一种1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉 -7-基氧基)甲基)环丙胺或其盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：

(1)制备4-(4-氨基-2-氟-3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇：7-(苄氧基)-4-(2-氟-3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉在催化剂作用下于有机溶剂中进行还原反应得到4-(4-氨基-2-氟 -3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇；

(2)制备4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇：4-(4-氨基-2-氟-3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇的有机溶剂溶液在酸的作用下脱保护并自身关环一步得到4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇；

(3)制备(1-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基) 甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯：4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7- 醇与(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯于有机溶剂中在催化剂及碱的作用下，缩合得到(1-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基) 氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯；和