[发明专利]一种克立硼罗中间体的制备方法

权利要求书

1.一种克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将2-溴-5-羟基苯甲醛与氯化苄或溴化苄在有机溶剂(ⅰ)中、碱存在下反应制得式II所示的化合物；

(2)将式II所示的化合物与原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或乙二醇在有机溶剂(ⅱ)中、酸性催化剂作用下反应制得式Ⅲ所示的化合物；

其中，R为-CH₃或-CH₂CH₃；

(3)将2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环或2-异丙氧氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环或硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯与备用溶液在有机溶剂(ⅲ)中、反应温度为10℃～30℃的条件下反应完全后，加入盐酸调节pH值≤3进行淬灭反应后，在20℃～100℃反应制得式IV所示的化合物；

其中，所述备用溶液为使式Ⅲ所示的化合物在有机溶剂(ⅲ)中，在反应温度小于0℃的条件下加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，待加入完毕后，将反应温度调整至10℃～25℃反应完全后，得到所述备用溶液；

(4)将式IV所示的化合物与硼氢化钠或硼氢化钾在有机溶剂(ⅳ)中反应制得式V所示的化合物；

(5)将式V所示的化合物与5-10％的钯碳在有机溶剂(ⅴ)中还原反应制得式I所示的中间体。

2.如权利要求1所述的克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)将2-溴-5-羟基苯甲醛与氯化苄或溴化苄在有机溶剂(ⅰ)中、碱存在下反应制得式II所示的化合物的步骤中，所述有机溶剂(ⅰ)为N,N二甲基甲酰胺，二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙腈中的一种或多种；和/或，

碱为三乙胺、吡啶、DIPEA、三丁胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；和/或，

所述氯化苄或溴化苄的量为1～1.5当量。

3.如权利要求1所述的克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)将2-溴-5-羟基苯甲醛与氯化苄或溴化苄在有机溶剂(ⅰ)中、碱存在下反应制得式II所示的化合物的步骤，具体为：

将2-溴-5-羟基苯甲醛与氯化苄或溴化苄在有机溶剂(ⅰ)中、碱存在下，并加入催化剂反应制得式II所示的化合物，其中，所述催化剂为碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)将式II所示的化合物与原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或乙二醇在有机溶剂(ⅱ)中、酸性催化剂作用下反应制得式Ⅲ所示的化合物的步骤中，所述有机溶剂(ⅱ)为甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯中的一种或多种；和/或，

所述酸性催化剂对甲苯磺酸、甲磺酸、氯化铵、三氟化硼乙醚中的一种或多种；和/或，

所述原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或乙二醇的量为1～2当量。

5.如权利要求1所述的克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中所述有机溶剂(ⅲ)为四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或多种；和/或，

所述2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环或2-异丙氧氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环或硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯的量为1～2.5当量；和/或，

所述异丙基氯化镁的量为1～2.5当量。

6.如权利要求1所述的克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)将式IV所示的化合物与硼氢化钠或硼氢化钾在有机溶剂(ⅳ)中反应制得式V所示的化合物的步骤中，所述有机溶剂(ⅳ)为甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃中的一种或多种；和/或，

所述硼氢化钠或硼氢化钾的量为0.5～2当量。

7.如权利要求1所述的克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)将式V所示的化合物与5-10％的钯碳在有机溶剂(ⅴ)中还原反应制得式I所示的中间体的步骤中，所述有机溶剂(ⅴ)为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水，四氢呋喃中的一种或多种。

8.如权利要求1所述的克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)将式V所示的化合物与5-10％的钯碳在有机溶剂(ⅴ)中还原反应制得式I所示的中间体的步骤，具体为：

将式V所示的化合物与5-10％的钯碳在有机溶剂(ⅴ)中加压氢化或用化学还原剂作为氢源反应完全，制得式I所示的中间体。