[发明专利]一种克立硼罗中间体的制备方法

说明书

本发明公开一种克立硼罗中间体的制备方法，该克立硼罗中间体的制备方法包括如下步骤：(1)将2‑溴‑5‑羟基苯甲醛与氯化苄或溴化苄在有机溶剂(ⅰ)中、碱存在下反应制得式II所示的化合物；(2)将式II所示的化合物与原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或乙二醇在有机溶剂(ⅱ)中、酸性催化剂作用下反应制得式Ⅲ所示的化合物；(3)将2‑甲氧基‑4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧硼戊环或2‑异丙氧氧基‑4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧硼戊环或硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯与备用溶液在有机溶剂(ⅲ)中、反应温度为10℃～30℃的条件下反应完全后，加入盐酸调节pH值≤3进行淬灭反应后，在20℃～100℃反应制得式IV所示的化合物。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，特别涉及一种克立硼罗中间体的制备方法。

背景技术

湿疹是由多种内外因素引起的过敏性炎症性皮肤病，以皮损对称分布、多形损害、瘙痒剧烈、有渗出倾向、反复发作等为显著特征，本病缠绵难愈，临床治疗棘手，对患者的身心健康造成了较大影响。目前，西医学以抗组胺类药物、糖皮质激素以及收敛、保护制剂等对症治疗为主，此类药物虽可控制症状，但停药后易复发，且长期、反复、大面积使用可引起患儿局部毛细血管扩张、皮肤色素沉着等不良反应。

克立硼罗为非激素类药物，具有使用方便、不良反应小、复发率低等优势，具有较高的临床应用价值。克立硼罗中间体1,3-二氢-1,5-二羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环的化学结构式如下：

相关技术中公开了1,3-二氢-1,5二羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环的方法中，但该方法用到了有机钯催化剂和双联频哪醇硼酸酯，起始原料价格昂贵。

发明内容

本发明的主要目的是提出一种克立硼罗中间体的制备方法，旨在解决克立硼罗中间体制备反应中需要用到有机钯催化剂和双联频哪醇硼酸酯，起始原料价格昂贵的问题。

为实现上述目的，本发明提出一种克立硼罗中间体的制备方法，包括以下步骤：

(1)将2-溴-5-羟基苯甲醛与氯化苄或溴化苄在有机溶剂(ⅰ)中、碱存在下反应制得式II所示的化合物；

(2)将式II所示的化合物与原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或乙二醇在有机溶剂(ⅱ)中、酸性催化剂作用下反应制得式Ⅲ所示的化合物；

其中，R为-CH₃或-CH₂CH₃；

(3)将2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环或2-异丙氧氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环或硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯与备用溶液在有机溶剂(ⅲ)中、反应温度为10℃～30℃的条件下反应完全后，加入盐酸调节pH值≤3进行淬灭反应后，在20℃～100℃反应制得式IV所示的化合物；

其中，所述备用溶液为使式Ⅲ所示的化合物在有机溶剂(ⅲ)中，在反应温度小于0℃的条件下加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，待加入完毕后，将反应温度调整至10℃～25℃反应完全后，得到所述备用溶液；

(4)将式IV所示的化合物与硼氢化钠或硼氢化钾在有机溶剂(ⅳ)中反应制得式V所示的化合物；

(5)将式V所示的化合物与5-10％的钯碳在有机溶剂(ⅴ)中还原反应制得式I所示的中间体。