[发明专利]甾体化合物3位羟基构型翻转方法

说明书

本发明公开了一种甾体化合物3位羟基构型翻转方法，具有以下步骤：①含有3位羟基的甾体化合物与酰氯化合物的反应；②步骤①的产物与取代试剂在相转移催化剂的存在下的S_N2亲核取代反应；③步骤②的产物的水解反应。本发明的方法相比于Mitsunobu法无需使用价格较高的三苯基膦和偶氮二甲酸酯，从而大大降低了生产成本；而且也无需采用严重影响水体环境的对硝基苯甲酸衍生物，从而对环境更加友好。本发明的方法采用乙酸铯/18‑冠醚‑6体系进行3位羟基构型翻转，能够大大减少副反应的发生，从而获得较高的反应收率，最终适合工业化生产。

技术领域

本发明属于甾体化合物技术领域，具体涉及一种甾体化合物3位羟基构型翻转方法。

背景技术

甾体是一类广泛存在于自然界中的天然化学物质，具有抗炎、抗肿瘤、抗骨质疏松等众多生理活性，目前已上市品种已达300多种。例如：氢化可的松、醋酸氢化可的松、黄体酮、睾酮等，其中3位羟基构型对于药理活性至关重要，因此提供一种简便、经济的方法将不同构型的羟基翻转为所需要的构型是目前甾体工业的一种迫切需求。

对于3位羟基构型翻转，现有技术基本上都是采用Mitsunobu法。例如，中国专利文献CN103396467A公开了由3-羟基甾体化合物先与芳基甲酸进行Mitsunobu酯化反应，得到3位羟基构型翻转的芳基酸酯，然后再碱解得到目标产物。

Mitsunobu法的不足在于：（1）Mitsunobu酯化反应需要采用价格较高的三苯基膦（TPP）和偶氮二甲酸酯（例如偶氮二甲酸二异丙酯DIAD、偶氮二甲酸二乙酯DEAD），从而导致该法生产成本较高；（2）该法采用的对硝基苯甲酸衍生物能对水体环境产生长期不良影响；（3）该法不仅后处理较为繁琐，而且收率较低（总收率40%～66%），不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种生产成本较低、对环境友好、尤其是收率较高、适合工业化生产的甾体化合物3位羟基构型翻转方法。

实现本发明目的的技术方案是：一种甾体化合物3位羟基构型翻转方法，具有以下步骤：

①含有3位羟基的甾体化合物与酰氯化合物的反应；

②步骤①的产物与取代试剂在相转移催化剂的存在下的S_N2亲核取代反应；

③步骤②的产物的水解反应。

上述步骤①的反应温度为0℃～80℃，优选为20～25℃。

上述步骤①的反应时间为1～24h，优选为4h。

上述步骤①的反应是在有机溶剂的存在下进行的；所述有机溶剂选自吡啶、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈中的一种或者两种以上（含两种）；优选为吡啶。

上述步骤①的反应是在碱的存在下进行的；所述碱选自吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺中的一种或者两种以上（含两种）；优选为吡啶。

上述步骤①中所述的酰氯化合物选自甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的一种；优选为甲基磺酰氯。

上述步骤①中所述含有3位羟基的甾体化合物与所述酰氯化合物的摩尔比为1∶1～1∶5，优选为1∶1.2。

上述步骤②的S_N2亲核取代反应温度为80～160℃，优选为115℃。

上述步骤②的S_N2亲核取代反应时间为3～36h，优选为24h。

上述步骤②的S_N2亲核取代反应是在有机溶剂的存在下进行的；所述有机溶剂选自N-甲基吗啡啉、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、吡啶、醋酸、1,4-二氧六环、二氯苯、苯甲醚中的一种或者两种以上（含两种），优选为N-甲基吗啡啉。