[发明专利]C-Fos/AP-1抑制剂的合成工艺

说明书

本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种C‑Fos/AP‑1抑制剂的合成工艺，以较便宜的原料2,4‑二甲氧基苯甲酸和2‑甲氧基苯丙酸出发，以二氯亚砜制备得到酰氯，三氯化铝催化进行傅克酰基化反应，得到偶联产物，然后，使用吡啶氢溴酸盐和氯化钠160度反应30分钟即可一步完成脱甲基和成内酯环的反应，所得产物不需要纯化可直接用于下一步反应，通过亲核取代引入环戊基，内酯环开环后制成甲酯，纯化后再通过亲核取代引入苯并异噁唑基团，脱去保护基即可制得终产物T5224；本发明路线较短，且中间只有傅克酰基化、内酯开环以及引入苯并异恶唑基三步需要提纯，原材料成本较低，工艺路线的反应时间较短，适合工业生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种C-Fos/AP-1抑制剂的合成工艺。

背景技术

T5224是一种选择性的c-Fos/AP-1抑制剂，c-Fos/AP-1调节控制炎性细胞因子和基质金属蛋白酶的表达，而后两者在类风湿性关节炎的发病机制中有至关重要的作用。

T5224的结构式如下：

T5224是指3-{[2-[3-氧-(1,2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸；现有技术中，T5224的合成路线主要有四条：1)美国专利US2009099369A1中所述以6-甲基香豆素为原料，经过氧化生成香豆素-6-羧酸，再制备成酰氯与间苯二甲醚通过傅克酰基化偶联，脱去酚羟基上的甲基保护基，再亲核取代上溴代环戊基，碱性条件下打开香豆素的内酯环，氢化还原双键，将羧基甲酯化，与苄溴反应后再将甲酯水解得到终产物。2) 中国专利CN106565529A中所述以香豆素-6-羧酸为起始原料，与间苯二甲醚通过五氧化二磷和甲磺酸催化的酰基化反应进行偶联，使用吡啶盐酸盐脱去甲基保护基，后续步骤与美国专利US2009099369A1基本相似。3)中国专利CN103183647A中所述以3-溴-4-氟苯甲酸为起始原料，与间苯二甲醚通过五氧化二磷和甲磺酸催化的酰基化反应进行偶联，再用吡啶盐酸盐在200度下脱去甲基保护基，亲核取代引入溴代环戊基，再与2-三苯甲基-6-(羟甲基)-1,2- 苯并异噁唑-3-(2H)-酮进行SnAr芳香亲核取代反应，通过格氏反应与丙烯酸甲酯发生迈克尔加成，最后脱去保护基得到终产物。4)NatureBiotechnology,2008年，26卷，817-823中所述以2,4-二甲氧基苯甲酸为起始原料，与2-甲氧基基苯丙酸甲酯通过傅克酰基化反应偶联，用三氯化铝在乙酸乙酯中回流脱去甲基保护基，光延反应引入环戊基，亲核取代引入苯并异噁唑基团，最后脱去保护基得到T5224.

四条路线中1-3号路线起始原料价格相对昂贵，路线较长，特别3号路线中还使用了格氏反应，无水无氧操作不易。4号路线所用原料价格便宜，路线适中，但是在脱去酚甲醚上的甲基保护基步骤时采用的三氯化铝和乙酸乙酯条件产率53％，前三步总产率17％明显偏低。并且在引入环戊基前需要先通过对甲苯磺酸催化形成内酯环，再使用光延反应引入环戊基使得步骤增加，原材料成本提高。

发明内容

本发明解决现有技术中存在的上述技术问题，提供一种C-Fos/AP-1抑制剂的合成工艺。

为解决上述问题，本发明的技术方案如下：

C-Fos/AP-1抑制剂的合成工艺，所述C-Fos/AP-1抑制剂结构式如下：

所述C-Fos/AP-1抑制剂合成路线如下：

C-Fos/AP-1抑制剂的合成工艺，包括以下步骤：

步骤1，将化合物1溶于甲醇中，滴加浓硫酸，滴加过程中反应瓶基本保持在室温，滴加完毕后，90℃条件下加热至回流，反应过夜，洗涤纯化，制得化合物2；