[发明专利]一种新型异常山碱衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种新型异常山碱衍生物及其制备方法和应用。一种具有如式(I)所示的新型异常山碱衍生物及其盐、前药、代谢物和溶剂合物，R₁为甲氧基、甲氧乙氧基、苄氧基、羟基或溴；R₂为甲氧基、甲氧乙氧基、苄氧基、羟基或氯；R₃为氢、甲氧基或羟基；R₄为氢或苄氧羰基。本发明通过对异常山碱进行取代得到的衍生物在体外对肿瘤细胞的成长有抑制的作用，特别是对人的前列腺癌细胞、成纤维细胞生长具有较好的抑制作用，且对正常细胞没有什么影响，毒副作用下，可广泛应用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地，涉及一种新型异常山碱衍生物及其制备方法和应用。

技术背景

肿瘤是在各种致癌因素作用下机体细胞在基因水平上的突变和功能调控异常增生所形成的新生物。肿瘤一般分为良性肿瘤和恶性肿瘤。良性肿瘤的增生只限于局部而不转移，对人体的危害较小，以采取随访观察或者手术治疗。而恶性肿瘤对人体的危害性大，人们日常所说的癌即属于恶性肿瘤。恶性肿瘤一般中、晚期肿瘤细胞会发生全身转移，加大治疗难度，导致大部分患者死亡率极高。虽然人类已研发出不少抗肿瘤药物，但是很难治愈，死亡率仍居高不下。肿瘤转移是导致肿瘤致死率居高不下的重要原因，科学家们一直在寻找抑制肿瘤的有效药物。

常山碱和异常山碱是中药常山中分离得到的具有高抗疟活性的喹唑啉酮类生物碱。常山酮是常山碱的卤代衍生物。常山酮具有广谱高效、低交叉耐药性、毒性小等优点，广泛应用于鸡球虫病的预防和治疗。随着对常山酮研究的深入，发现其在抗肿瘤方面表现出良好的活性，能够特异性的抑制血管生成，抑制病变细胞增殖，诱导其凋亡，对肝癌、脑癌、膀胱癌、乳腺癌及前列腺癌等诸多癌症模型有明显的抑制作用。大部分慢性肝病是由于肝纤维化引起的，已经有报道常山碱的类似物苦参碱可以用于抑制肝纤维化，其作用机理是抑制纤维化因子的释放，从而保护了肝细胞膜。

近年文献报道了很多常山碱的衍生物和类似物及其在医药方面的应用的报道。而关于异常山碱的衍生物和类似物却鲜有报道。

因此，开发一种具有对肝癌、脑癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、器官纤维化、组织纤维化等诸多癌症的有效药物的异常山碱衍生物具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中异常山碱的衍生物和类似物在医药方面的应用的研究空白，提供一种新型异常山碱衍生物及其盐、前药、代谢物和溶剂合物。本发明提供的新型异常山碱衍生物在体外对肿瘤细胞的成长有抑制的作用，特别是对人的前列腺癌细胞、成纤维细胞生长具有较好的抑制作用，且对正常细胞没有什么影响，毒副作用下，可广泛应用于制备抗肿瘤药物。

本发明的另一目的在于提供上述新型异常山碱衍生物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供上述新型异常山碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种具有如式(I)所示的新型异常山碱衍生物及其盐、前药、代谢物和溶剂合物，

R₁为甲氧基、甲氧乙氧基、苄氧基、羟基或溴；

R₂为甲氧基、甲氧乙氧基、苄氧基、羟基或氯；

R₃为氢、甲氧基或羟基；

R₄为氢或苄氧羰基。

本发明通过对异常山碱进行取代得到的衍生物在体外对肿瘤细胞的成长有抑制的作用，特别是对人的前列腺癌细胞、成纤维细胞生长具有较好的抑制作用，且对正常细胞没有什么影响，毒副作用下，可广泛应用于制备抗肿瘤药物。