[发明专利]利用可逆分解法制备喜树碱类药物纳米晶体

说明书

本发明提供了一种利用可逆分解法制备喜树碱类药物纳米晶体的方法。本发明提供的纳米晶体为针状或棒状，可不含任何辅料，保留了药物的抗肿瘤活性，增强了药物的肿瘤渗透效应，降低了毒副作用。制备工艺简单，适宜于工业生产，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明具体涉及喜树碱类药物的纳米晶体及其制备方法与应用，属于医药技术领域。

背景技术

抗肿瘤治疗主要依赖于小分子抗肿瘤药物，通常抗肿瘤药物具有较多临床应用缺陷和限制，例如：药物溶解度较低，难以溶解在临床可用的溶剂中；药物血浆半衰期短，必须频繁给药以维持有效血药浓度；抗肿瘤药物对机体存在副作用，频繁给药毒副作用加剧等。一些活性较高的抗肿瘤药物，如喜树碱、紫杉醇等，受药物在水中溶解度低的限制，不能直接静脉给药，必须借助于化学修饰、增溶剂或制剂新剂型技术提高药物溶解度。

喜树碱类药物是一种具有细胞毒性的喹啉类生物碱，为拓扑异构酶Ⅰ特异性抑制剂，对多种肿瘤细胞均有一定的抑制作用。目前，经FDA批准上市的喜树碱类药物为伊立替康(CPT-11)和拓扑替康，是通过对7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)进行化学修饰得到的两种前体药物。CPT-11体外抗肿瘤活性为SN38抗肿瘤活性的百分之一甚至千分之一，在体内需经羧酸酯酶Ⅱ和肝微粒体的作用代谢为母体药物SN38才能发挥药效。然而，人体的羧酸酯酶活性不如鼠类羧酸酯酶活性强，因此CPT-11的人体药理活性不如动物实验明显。研究显示人体24h内CPT-11转换为SN38的比例仅约2～8％。并且，生理条件下，喜树碱类药物存在“E环”开环/闭环的动态过程，开环的羧酸形式喜树碱药物失去药理活性，可被快速清除体外。因此，亟需探寻一种具有较强抗肿瘤活性的，适宜于临床应用的喜树碱类药物制剂。

CN106963731 A提供了一种通过衍生修饰SN38得到前体化合物7-乙基-10叔丁氧羰基喜树碱，形成pH敏感胶束。该前体药物胶束组相对于生理组具有明显的抗肿瘤活性。CN105777770 A提供了一种通过SN38化学修饰制备得到饱和长链脂肪酸修饰的SN38前体药物，制备得到前体药物的长循环脂质体。体外实验显示，前体药物长循环脂质体的原型开环速度大大降低，有效地提高了活性药物的浓度。但这些制备方法存在载药量较低，引入新型辅料，有机溶剂残留(如：氯仿，二氯甲烷)和制剂稳定性等安全性隐患。

近年来，纳米晶体药物(NCs)因载药量高达100％，可以显著增加药物进入细胞的效率，最大程度地发挥药效，降低毒副作用备受研究关注(Muller RH,Gohla S,KeckCM.State of the art of nanocrystals-Special features,production,nanotoxicology aspects and intracellular delivery.European Journal ofPharmaceutics and Biopharmaceutics.2011；78:1-9.)。作为一种制剂中间体，NCs可进一步制成适宜于口服、注射、喷雾、透皮等多种给药途径的制剂。目前，已有6个纳米晶体中间体药物品种获FDA批准上市。因此，通过开发一种安全低毒，载药量高的喜树碱类药物纳米晶体，有望制备得到抗肿瘤活性高的，适宜于临床应用的喜树碱类药物制剂。