[发明专利]来那替尼马来酸盐晶型C的制备方法以及来那替尼马来酸盐晶型C

说明书

本发明涉及一种来那替尼马来酸盐晶型C的制备方法以及来那替尼马来酸盐晶型C。包括形成溶解于二元溶剂中的来那替尼马来酸盐溶液的步骤，所述二元溶剂由水和与水互溶的有机溶剂组成；包括将所述来那替尼马来酸盐溶液与作为晶种的来那替尼马来酸盐晶型C以及反溶剂混合的步骤；包括经熟化得到沉淀的步骤。该方法收率高，工艺过程稳定易控。该方法获得的那替尼马来酸盐晶型C，纯度高，结晶度高，结晶形态好，不易黏结，流动性好，利于后续制剂加工。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种用于制备来那替尼马来酸盐晶型C的新方法。

背景技术

乳腺癌是全球最常见的导致女性死亡的癌症之一。目前，除手术治疗外，化疗仍是乳腺癌全身治疗的重要手段，但总生存期短、复发快严重影响着乳腺癌的治疗效果。随着分子生物学在肿瘤研究中的深入，新型靶向抗肿瘤药物已成为当前抗癌研究的热点，并在乳腺癌的治疗中取得了一定的进展。

来那替尼(Neratinib)是彪马生物技术公司(Puma)从辉瑞获得开发许可的抗乳腺癌药物，于2017年7月17日获得FDA批准上市。来那替尼的化学名称为(2E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(以下称“化合物(I)”)，其结构如下图所示：

CN101918390B公开了化合物(I)的多种盐与马来酸盐的三种晶型，其中：晶型III是部分水合物，其实际上为包括晶型I和晶型II的混晶，并非优势晶型，不适合开发成药物制剂；该专利中披露，晶型I是无水物，但其在空气中易吸水而转化成晶型II，不利于长期储存，也不适合开发成药物制剂；该专利中还披露晶型II在空气干燥条件下也会转化成晶型I。CN107428727A公开了化合物(I)马来酸盐的三种晶型：晶型A、晶型B和晶型C，其中：晶型A与晶型B为三马来酸盐，晶型C为单马来酸盐晶型。单马来酸盐晶型C相较于CN101918390B中的晶型II具有更高的溶解度，有利于提高药效与安全性。

然而，CN107428727A中晶型C的制备方法使用了硝基甲烷、二氯甲烷等ICHQ3C《杂质：残余溶剂的指导原则》中规定的第二类有机溶剂。这些有机溶剂虽无遗传毒性，但却有动物致癌性或不可逆的神经毒性。为避免对人体产生潜在的不良反应，制备过程需尽量避免此类溶剂的使用。另外，通过该方法制得的晶型C的纯度及结晶度较低，晶体颗粒较小，易黏结，流动性较差，且方法的收率较低。

发明内容

发明要解决的问题

本发明提供一种来那替尼马来酸盐晶型C的制备方法，该方法更加安全、高效、重复性好、可控，且产品的纯度高，结晶度高，结晶形态好，不易黏结，流动性好，利于后续制剂加工。本发明还提供高纯度、高结晶度的来那替尼马来酸盐晶型C。

用于解决问题的方案

本发明的第一个方面是提供一种来那替尼马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：

1)形成溶解于二元溶剂中的来那替尼马来酸盐溶液的步骤，所述二元溶剂由水和与水互溶的有机溶剂组成；

2)将步骤1)所得溶液与作为晶种的来那替尼马来酸盐晶型C以及反溶剂混合的步骤；

3)经熟化得到沉淀的步骤。

优选地，步骤1)中所述有机溶剂包括C3-5的酮类、C1-4的醇类、乙腈或四氢呋喃。

进一步优选地，步骤1)中所述有机溶剂为丙酮、正丙醇、乙醇、乙腈或四氢呋喃；所述二元溶剂中的水与有机溶剂的体积比为1:1-30。

优选地，步骤1)中所述来那替尼马来酸盐与所述二元溶剂的质量体积比为1mg:0.01-0.20mL。