[发明专利]具有多靶点抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物及其制备方法和应用有效

申请号：	201810840412.4	申请日：	2018-07-26
公开（公告）号：	CN108794474B	公开（公告）日：	2022-03-18
发明（设计）人：	盛春泉;董国强;黄亚辉;武善超;刘娜	申请（专利权）人：	中国人民解放军第二军医大学
主分类号：	C07D471/14	分类号：	C07D471/14;A61P35/00
代理公司：	上海卓阳知识产权代理事务所(普通合伙) 31262	代理人：	周春洪
地址：	200433 ***	国省代码：	上海;31
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摘要：
搜索关键词：	具有多靶点抗肿瘤活性吴茱萸衍生物及其制备方法应用
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【权利要求书】：

1.一类多靶点抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的吴茱萸碱衍生物为：

化合物10a：(7S,13bS)-N-(6-(羟氨基)-6-氧代己基)-14-甲基-5-氧代-5,7,8,13,13b,14-六氢-[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-7-甲酰胺、

化合物10b：(7S,13bS)-N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-14-甲基-5-氧代-5,7,8,13,13b,14-六氢-[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-7-甲酰胺、

化合物10c：(7S,13bS)-N-(5-(羟基氨基)-5-氧代戊基)-14-甲基-5-氧代-5,7,8,13,13b,14-六氢-[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-7-甲酰胺、

化合物15a：(7S,13bS)-N-(4-((E)-3-羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-14-甲基-5-氧代-5,7,8,13,13b,14-六氢-[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-7-甲酰胺、

化合物15b：(7S,13bS)-N-(3-((E)-3-羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-14-甲基-5-氧代-5,7,8,13,13b,14-六氢-[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-7-甲酰胺、

化合物22：(7S,13bS)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)-14-甲基-5-氧代-5,7,8,13,13b,14-六氢-[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-7-甲酰胺、

化合物20a：(7S,13bS)-N-(4-((2-氨基苯基)氨基甲酰基)苯基)-14-甲基-5-氧代-5,7,8,13,13b,14-六氢-[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-7-甲酰胺、

化合物20b：(7S,13bS)-N-(4-((2-氨基苯基)氨基甲酰基)苯基)-3-氟-14-甲基-5-氧代-5,7,8,13,13b,14-六氢-[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-7-甲酰胺、

化合物25：(E)-10-羟基-N-(4-(-3-羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-14-甲基-5-氧代-5,7,8,13,13b,14-六氢[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-7-甲酰胺。

2.权利要求1所述的吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为肠癌、肺癌、乳腺癌。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为多靶点抗肿瘤药物。

4.权利要求1所述的吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐在制备HDAC抑制剂中的应用。

5.权利要求1所述的化合物25及其药学上可接受的盐在制备Top1抑制剂中的应用。

6.权利要求1中吴茱萸碱衍生物10a-c、15a-b、20a-b、22、25的制备方法，其特征在于，反应流程如下：

化合物10a-c的合成流程图和制备方法如下：

L-色氨酸乙酯盐酸盐1与取代N-甲基靛红酸酐2在a试剂和条件下羧合得到中间体3，所述a试剂和条件是：吡啶,NaHCO₃；

中间体3在b试剂和条件下得到中间体4；所述b试剂和条件是：HCOOH,(Ac)₂O,THF；

中间体4在c试剂和条件下得到中间体5；所述c试剂和条件是：dioxane,HCl；

中间体5在d试剂和条件下得到中间体6；所述d试剂和条件是：吡啶；

中间体6在e试剂和条件下得到关键中间体7-羧基吴茱萸碱7，中间体7和不同链长的氨基甲酯化合物8在f试剂和条件下发生缩合反应，最后在g试剂和条件下经过氨化反应得到产物10a-c；所述e试剂和条件是：LiOH,THF,H₂O；所述f试剂和条件是：DIPEA,HATU,DMF；所述g试剂和条件是：NH₂OH,无水甲醇；

化合物15a-b的合成流程图和制备方法如下：

羧基吴茱萸碱7a与不同取代位置的氨基肉桂酸叔丁酯在a试剂和条件下催化缩合，得到中间体12，然后再依次在b试剂和条件下、c试剂和条件下、d试剂和条件下得到目标产物15a-b；所述a试剂和条件为：DIPEA,HATU,DMF；所述b试剂和条件为：TFA，CH₂Cl₂；所述c试剂和条件为：NH₂OCPh₃,DIPEA,HATU,DMF；所述d试剂和条件为：BF3.Et₂O,CH₂Cl₂；

化合物20a-b,22的合成流程图和制备方法如下：

化合物7与对氨基苯甲酸叔丁酯在a试剂和条件下得到中间体17，所述a试剂和条件为：DIPEA,HATU,DMF；

中间体17在b试剂和条件下得到中间体18，所述b试剂和条件为：TFA ,CH₂Cl₂；

中间体18在a试剂和条件下与邻苯二胺缩合得到目标产物20a-b，所述a试剂和条件为：DIPEA,HATU,DMF；

中间体18在c试剂和条件下得到中间体21，中间体21在d试剂和条件下得到目标产物22，所述c试剂和条件为：NH₂OCPh₃,DIPEA,HATU,DMF；所述d试剂和条件为：BF₃.Et₂O,CH₂Cl₂；

化合物25的合成流程图和制备方法如下：

10-甲氧基7-羧基吴茱萸碱7c在a试剂和条件下得到中间体23，所述a试剂和条件为：DIPEA,HATU,DMF；

中间体23在b试剂和条件下得到10-羟基中间体24，所述b试剂和条件为：BBr₃,CH₂Cl₂,；

中间体24在c试剂和条件下得到目标产物25，所述c试剂和条件为：NH₂OH,无水甲醇。

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