[发明专利]具有多靶点抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类具有多靶点抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物及其制备方法和应用。本发明提供了基于拓扑异构酶1(Top1)，拓扑异构酶2(Top2)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)多靶点的小分子抗癌药物，该化合物的结构通式如式(I)所示。药理实验表明，本发明所述的化合物，对拓扑异构酶1，拓扑异构酶2和组蛋白去乙酰化酶均具有很强的抑制活性，而且具有较强的体外抗肿瘤活性和优秀的体内抑瘤效果。本发明还提供了上述衍生物的制备方法，以及在制备拓扑异构酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和抗肿瘤药物中的应用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类具有多靶点抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

当前，癌症已经成为一种严重威胁人类健康和生命的疾病。目前临床上治疗恶性肿瘤主要采用联合用药的方法，但是这种方法存在很多缺陷，比如需要确证药物配伍合理性、可能发生的药物-药物相互作用和复杂的药代动力学性质等。多靶点药物作用于肿瘤疾病网络中的多个关键环节或位点，发挥协同抗肿瘤的效果，其对肿瘤的治疗效果优于单一药物的疗效。此外，多靶点药物拥有相对简单的吸收、分布，代谢和排泄过程，减少药物-药物相互作用的发生，具有更低的副作用和更好的安全性，并使治疗方案大大简化，极大提高病人的依从性。多靶点药物研究已经成为现今抗肿瘤药物研发的一个热点领域。

多靶点药物可以同时调节肿瘤疾病网络系统中的多个环节，不易产生抗药性，对各靶点作用的总效应大于单个效应之和，达到最佳的治疗效果。此外，单个分子拥有相对简单的吸收、分布、代谢和排泄过程，大大减少药物-药物相互作用(Peters,JU.,Polypharmacology–Foe or Friend,J Med Chem,2013,56(22):8955-8971)。FDA先后批准了多个多靶点酪氨酸激酶抑制剂上市，包括索拉非尼(sorafenib)、达沙替尼(dasatinib)和拉帕替尼(lapatinib)等，标志着多靶点药物已经成为肿瘤治疗和药物研发的新方向。

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)是当前抗肿瘤药物研究的热门靶点之一。组蛋白的乙酰化/去乙酰化是染色体结构改变和基因表达的重要调节方式，在细胞凋亡、能量代谢、转录和翻译等生命过程中发挥重要作用。HDACs水解组蛋白中赖氨酸侧链上N-端乙酰基，使得核小体变得更加紧密，从而抑制基因的转录。它能调控细胞的多种功能和过程，例如基因表达，染色体改造，细胞增殖、分化、凋亡等。

典型的HDAC抑制剂包含一个帽子结构(Cap group,cap)，一个锌离子结合区(Zincbinding group,ZBR)，和一个合适的连接基团(Linker)。研究表明，HDAC与p53、热休克蛋白(Hsp90)、拓扑异构酶(Topisomerase,Top)和微管蛋白(Tubulin)等多个抗肿瘤靶点表现出抗肿瘤的协同效应，针对HDAC和协同靶点的多靶点药物研究已经成为克服肿瘤耐药性，增强抗肿瘤疗效的有效手段，目前已有数个HDAC多靶点抑制剂进入临床或临床前研究。

在前期研究中，发明人所在的课题组发现新型Top1抑制剂吴茱萸碱(Evodiamine)，我们对吴茱萸碱进行了系统的结构优化和构效关系研究，使其抗肿瘤活性显著提高，我们合成了一批吴茱萸碱类的衍生物，已经申请的专利如下：中国专利CN201010117531.0，发明名称为“取代吴茱萸碱类抗肿瘤和抗真菌化合物及其制备方法”，授权公布号为CN101787025B；中国专利CN201110188588.4，发明名称为“吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用”，授权公布号为CN102311434B；中国专利申请CN201410209588.1，发明名称为“氧杂或硫杂吴茱萸碱类抗肿瘤衍生物及其制备方法”，公开号为CN103992336A等。进一步地，本发明人通过深入的抗肿瘤作用机制研究发现，吴茱萸碱衍生物是Top1和Top2双重抑制剂，能够有效诱导肿瘤细胞凋亡，阻滞肿瘤细胞周期于G2/M期。其中，代表化合物10-羟基吴茱萸碱表现出优秀的体外和体内抗肿瘤活性。本发明在前期研究的基础上，发明人继续开展新型Top1/Top2/HDAC三靶点抑制剂的设计、合成和抗肿瘤活性研究。