[发明专利](5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法

说明书

本发明公开了一种(5R)‑5‑羟基雷公藤内酯醇的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式I所示的化合物在碱性试剂的存在下进行水解反应，即可；其中，R为甲酰基或苯甲酰基，所述的碱性试剂可为肼和/或碱金属氢氧化物。本发明的制备方法具有较佳的收率、无需使用剧毒试剂、避免了手性拆分并且易于实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法。

背景技术

雷公藤甲素(Triptolide，TP)属二萜环氧类化合物，是雷公藤主要的活性成分之一，其在抗癌、抗炎、抗生育、抗血管生成以及免疫抑制等方面表现出了突出的药理活性，其对美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)，所列出的全部60种癌细胞均具有良好的抗肿瘤活性，为此，雷公藤甲素在肿瘤和免疫抑制药物开发方面，显示了巨大的应用前景。然而，雷公藤甲素在消化系统、血液循环系统以及泌尿生殖系统中严重的毒副作用和极低的水溶性，限制了其研发进程和临床应用。

国内外学者成功运用化学法对雷公藤甲素进行羟基化和甲基化的修饰改造，其中化学合成法合成的衍生物：

(1)CN1511838A公开了(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇及其制备方法：

该制备方法将雷公藤内酯酮作为原料，经二氧化硒(剧毒)氧化，生成(5R)-5-羟基雷公藤内酯酮(收率82％)，再经还原并柱层析得到一对手性的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(收率38％)和(5R)-5-羟基表雷公藤内酯醇(收率56％)。该方法需使用剧毒化学品二氧化硒，后期手性物质分离难度较大，目标化合物总收率也只有30％，不适合工业化生产的要求。

(2)WO2005/000291 A1公开了一种(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法：

将雷公藤甲素作为原料，经二氧化硒氧化一步得到(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(收率46.3％)。该方法也需使用剧毒化学品二氧化硒，制备原料药过程中增加了工艺安全和药物安全风险。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法存在的需要手性拆分、收率低或使用剧毒化学品等缺陷。故而，本发明提供了一种(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法，该制备方法具有较佳的收率、无需使用剧毒试剂、避免了手性拆分并且易于实现工业化生产。

本发明提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式II所示的化合物在CrO₃存在的条件下进行氧化反应，即可；

其中，R为乙酰基或苯甲酰基。

所述的氧化反应中，CrO₃的用量可为本领域该类反应的常规用量，例如CrO₃的用量与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为6-30:1(如12-25:1，又如18-22:1)。

所述的氧化反应还可在CrO₃和催化剂存在的条件下进行，其中所述催化剂为N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基马来酰亚胺中的一种或多种(如所述的催化剂可为N-羟基琥珀酰亚胺和/或N-羟基邻苯二甲酰亚胺)。当氧化反应的体系中存在所述的催化剂时，可以减少CrO₃的用量，例如CrO₃与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为1-30:1(如3-12:1，再如4-8:1)。所述的催化剂的用量可为本领域该类反应的常规用量，如所述的催化剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为0.6-10:1(如0.8-2:1)。

在本发明的一个实施方案中，所述的催化剂为N-羟基琥珀酰亚胺。