[发明专利]小檗碱晶体盐及其制备方法

说明书

本发明提供了两种小檗碱晶体盐及其制备方法，即十二烷基硫酸小檗碱、布洛芬小檗碱，并公开了制备方法，分别测定其熔点、溶解性，使用核磁共振氢谱、X‑射线衍射以及差示扫描量热分析法对其进行结构和理化性质的研究，继而对大鼠进行灌胃给药，经时血药浓度通过高效液相色谱法进行测定，考察小檗碱离子液体的口服相对生物利用度，结果发现可以通过制备药物离子液体小檗碱的方法来提高生物利用度，为小檗碱在临床推广应用提供了强有力的证据，总而言之，药物离子液体的研究能够为探索提高药物的生物利用度、促进药物吸收提供了一条新的思路，具有很大的发展潜力和空间，意义深远。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及两种小檗碱晶型及其制备方法。

背景技术

小檗碱(berberine)又称黄连素，是一种从毛茛科植物中提取出的季铵类生物碱，目前已广泛地将其作为抑菌、抗感染药物来使用。近年来有学者发现，小檗碱在应对胃肠炎、肿瘤、心律失常、高血脂等疾病时同样能表现出很好的治疗效果，小檗碱盐酸盐是临床上使用最为广泛的药物形式。但现有药动学研究指出小檗碱盐酸盐口服吸收较差、生物利用度低并且大剂量服用时胃肠道反应严重，这在很大程度上对拓宽小檗碱的临床运用造成了阻碍。为解决此类问题，现多通过结构修饰和制剂学的方法来改善小檗碱的口服生物利用度。

离子液体是一类由有机阳离子和有机阴离子所构成的有机盐类，其熔点能够低于100℃。离子液体可以通过配对不同的阴阳离子而获得，并由此具备一些特殊的性质，这种结构可设计的盐类逐渐引起了医药行业的广泛关注。现有的研究表明，可将目标药物离子和与它相对应的反离子进行结合，并由此获得药物离子液体。反离子的选择范围十分的广泛，既可以是药用辅料，例如阴离子表面活性剂，也可以是一些自身就具备某些药理作用的其他药物离子。制备得到的药物离子液体与传统的盐类药物相比在脂溶性、晶型、生物膜透过性、生物利用度等方面性质差异较为明显，为优化药物吸收提供了新的思路。

目前，尚未有关于提高小檗碱生物利用度的新技术方法的报道。

发明内容

为了克服现有小檗碱脂溶性低、生物利用度低等不足，本发明提供了小檗碱新晶型及其制备方法，其制备得到的药物离子液体与传统的盐类药物相比在脂溶性、晶型、生物利用度等方面性质差异较为明显。

本发明提供的两种小檗碱新晶型，其形貌是在显微镜下观察发现，十二烷基硫酸小檗碱呈细密短小的黄色簇状结晶状态，布洛芬小檗碱则是细长的黄色针簇状结晶，二者均与小檗碱黄色絮状的结晶形态有所差异。

一种十二烷基硫酸小檗碱，X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝4.3°±0.2,12.8°±0.2，19.9°±0.2，18.0°±0.2，19.7°±0.2，25.3°±0.2，8.6°±0.2，17.3°±0.2，18.7°±0.2和22.0°±0.2处有特征峰。

一种布洛芬小檗碱，X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝3.8°±0.2,9.5°±0.2，20.3°±0.2，16.7°±0.2，10.8°±0.2，28.3°±0.2，24.9°±0.2，19.1°±0.2，22.8°±0.2，11.9°±0.2，7.7°±0.2，18.4°±0.2和13.6°±0.2处有特征峰。

所述的十二烷基硫酸小檗碱，制备方法为：称取小檗碱和十二烷基硫酸钠倒入预先装有磁力搅拌子的三颈瓶中，向其中倒入乙酸乙酯和蒸馏水进行反应，反应结束后将反应液尽数转移到分液漏斗中静置后分离，将乙酸乙酯层静置分离，得到的沉淀即为十二烷基硫酸小檗碱。

所述的十二烷基硫酸小檗碱，制备方法中小檗碱、十二烷基硫酸钠、乙酸乙酯和蒸馏水的重量比为4:3：50-100:50-100。