[发明专利]一种制备特拉万星的方法

说明书

本发明公开了一种制备特拉万星的方法，通过在万古霉素的N2位点的仲胺基引入保护基团，意外提高了反应的选择性，有效减少了杂质的产生，具有意料之外的效果。本发明方法反应条件简单，安全，成本相对较低，易于工业化实现。本发明方法制备得到的特拉万星，杂质少，纯度高，易于纯化，特别适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及制药领域，特别涉及医药中间体的合成工艺，具体涉及一种制备特拉万星的方法。

背景技术

盐酸特拉万星(Telavancin Hydrogenchloride)，商品名具有特定的立体结构，其结构式如下：

特拉万星(telavancin)是由美国施万(Theravance)公司和日本安斯泰来(Astellas)公司共同研发的的一种新型制糖肽类抗生素，是万古霉素的半合成衍生物，其结构特征在于万古糖胺上链接疏水性癸基胺基乙基侧链，增加了对细菌细胞膜的亲和力，提高了对敏感菌和耐药菌的活性，在7-胺基酸芳环的对位引入亲水性膦酰基甲基氧甲基，增加水溶性，改善药物在体内的药动学性质。对革兰阳性菌，特别是耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)有较好的抗菌作用。特拉万星于2009年通过美国FDA批准用于治疗革兰阳性菌引起的复杂性皮肤和皮肤结构感染，又于2011年通过欧盟批准用于治疗已确诊或疑似由MRSA引起的成人医院获得性肺炎，包括呼吸机相关性肺炎，市场前景非常广阔。

目前制备特拉万星的国内外文献路线主要有以下几种：

WO03029270A2中公开了糖肽抗生素的还原烷基化方法，其中糖肽和醛在碱存在下反应形成亚胺和/或半缩醛胺，然后在酸性条件下在还原剂存在下还原。与现有技术方法相比，还原性烷基化产物不被分离，而是直接与胺接触以从中间产物中除去保护基团。分离脱保护的中间产物，然后进行胺基甲基化反应以提供特拉万星。

US6,887,976B2也描述了制备糖肽抗生素的膦酸酯衍生物的方法。该方法包括糖肽如万古霉素的还原性烷基化，以向所述糖肽提供第一侧链。然后将具有所述第一侧链的脱保护和分离的万古霉素衍生物进行胺基甲基化反应，以提供所需的膦酸酯衍生物如特拉万星。

CN1437611A/CN1547481A/CN1871253A公开了制备特拉万星的方法，该制备方法描述了糖肽抗生素如万古霉素的糖-胺的还原烷基化方法。根据该出版物中描述的方法，作为对以前应用的方法的改进，反应混合物被酸化以提高还原烷基化的选择性。

熊伦,管栋梁,李剑,等.特拉万星合成工艺研究[J].中国药科大学学报,2017,48(2):172-177.公开了特拉万星的制备方法，该研究对还原胺化和曼尼希反应这两步关键反应进行了详细的研究，优化了反应条件。以万古霉素为起始原料，其路线总产率46％，纯度93.6％。

文献刘泺,潘敏,周静珊,等.万古霉素衍生物——特拉万星的合成方法改进[J].有机化学,2015,35(11):2437-2440.公开了将特拉万星的合成路线进行了工艺改进，该路线通过新颖的C-18反相胶柱层析方法，以万古霉素为起始原料，总产率为50.4％，纯度96.2％。

马帅,贾景雨,袁红,等.特拉万星的合成[J].中国新药杂志,2013(23).报道了特拉万星的合成和工艺优化，相比之前的专利文献，该路线在合成席夫碱后利用Pd/C氢化还原取代氰基硼氢化钠还原，以万古霉素为起始原料，总产率为40.97％，纯度91.8％。

虽然可以获得用于合成特拉万星或其药学上可接受的盐的一些有效方法，但是重复现有技术的方法，得到的特拉万星杂质个数较多，杂质总量较高。如何低成本、高效地制备得到低杂质含量的特拉万星是有待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种低杂质含量的特拉万星制备方法。

本发明所采取的技术方案是：