[发明专利]一种四氮杂环钇络合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了式(D)化合物及其制备方法。具体地，本发明公开了式(D)所示化合物及其在制备考布曲钙中的用途。该制备方法原料易得，价格低廉，工艺简洁，利于工业生产，且与现有方法相比，在制备过程中树脂用量显著减少，应用前景良好。

技术领域

本发明涉及一种四氮杂环金属钇络合物及其制备方法和应用。

背景技术

考布曲钙，化学名为10-(2,3-二羟基-1-羟基甲基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钙配合物，化学结构式为：

考布曲钙是钆布醇盖伦制剂中的添加剂，其作用是防止制剂中游离钆的释放。

钆布醇注射液(Gadobutrol Injection)是由拜耳(Bayer)开发的用于磁共振成像的顺磁性对比剂，1999年在瑞士获批上市，2013年在美国获批。美国上市的适应症为成人和儿童(包括新生儿)血脑屏障(BBB)和/或中枢神经系统造影、恶性乳腺疾病造影。钆布醇科学性好，是欧洲指南推荐的3个低风险钆类造影剂之一，且与其中的钆特醇在CNS造影上效果非劣，并且是唯一获FDA批准可用于新生儿的钆类造影剂。

钆布醇以一摩尔的水溶液的形式出售，在制剂中有下列组分：钆布醇、考布曲钙钠盐、氨丁三醇、盐酸和注射用水。在钆布醇的合成路线中可获得的配体布醇(butrol)不能通过结晶纯化，因此无法获得将其直接转移至钙络合物所需的高纯度。

目前已报道的考布曲钙的制备方法通常是：将布醇和钆反应后在离子交换柱中纯化，再经过非常有效的结晶(例如乙醇结晶)获得高纯度的中性钆络合物(钆布醇)。然后钆布醇与草酸二水合物(或者磷酸)在高温下解络制备游离的配体(butrol)，再与酸性离子交换树脂结合，用氨水洗脱该树脂，将配体与Ca²⁺离子络合，反应后用乙醇重结晶得到考布曲钙。然而，该方法采用钆布醇作为制备考布曲钙的原料成本较高，并且在纯化工艺中需要使用大量树脂，而树脂活化或者再生需要大量的酸和碱，从而产生大量的工业废水，既提高了生产成本，又对环境造成了污染。

具体而言，现有技术中公开的制备方法通常采用钆与配体式(B)化合物络合，得到钆布醇，纯化后再制备考布曲钙。使用这种方法获得高纯度的钆布醇，需要使用两种树脂对钆布醇粗品进行纯化，而且树脂的用量需要达到钆布醇质量的15倍以上(w/w)。

因此，需要开发一种生产成本更低，更为绿色环保的考布曲钙制备方法。

发明内容

为解决上述问题，本发明通过制备一种含有金属钇的式(D)化合物来获得高纯度的配体式(B)化合物，再进一步实现高纯度考布曲钙的制备。具体是采用钇与配体式(B)化合物络合，得到金属钇络合物，提纯后再解络，得到高纯度的配体，再与钙离子络合制备考布曲钙。

在配体金属钇络合物的提纯方面，当采用氧化钇制备钇布醇时，只需要使用一种树脂纯化，树脂用量为金属钇络合物质量的3-5倍(w/w)；当采用氯化钇制备钇布醇时，不需要使用树脂纯化。

本发明提供了式(D)所示化合物：

R选自其中，R₁和R₂独立地选自H或C₁-C₆烷烃基，R₃选自H、羟基、C₁-C₆烷烃基；R₄选自H或被羟基取代的C₁-C₆烷基；R₅选自任选被羟基取代的C₁-C₆烷烃基；，

优选地，R选自且R₁和R₂独立地选自甲基；